投资生物医药企业的立项关注点
作者 l 郭佳 来源 l 维渡纵横（WeDimension）
一
市场容量
市场容量是决定一个药品能否拥有辉煌生命的重要因素，这就需要投资人去进行数据的分析对比以及在一定时间里市场变化的基本预测等。
01
流行病学分析
一般而言，发病率越高，市场容量就越大，比如我们熟知的糖尿病、心脑血管病、恶性肿瘤等都是发病率很高的疾病，这类药物市场前景较好，也出现了很多重磅炸弹的药物。2019年的全球药物销售额TOP100榜单已经出炉，全球药王依然是艾伯维的抗TNFα单抗修美乐（Humira），用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎等自身免疫性疾病，销售额高达191.69(亿美元)，已经是其连续8年蝉联全球销售冠军；辉瑞和百时美施贵宝联合开发的抗凝血剂艾乐妥（ELIQUIS/阿哌沙班片/Apixaban）2019年销售额121.49亿美元，位居全球第二位；默沙东PD-1/PD-L1免疫疗法药物帕博利珠单抗 (Keytruda)2019年销售额为110.84亿美元，随着帕博利珠单抗适应症不断增多，特别是一线非小细胞肺癌治疗适应症的获批，该产品市场份额还将快速上升。
当然，也有一些疾病比如痛风、非酒精性脂肪性肝炎等发病率其实是很高的，但是限于目前的诊疗手段导致诊断率和治疗率较低，导致实际市场规模暂时出现较小的现象，但这种市场在未来几年容易出现爆发式增长。
对某些小病种（如带状疱疹、胰腺炎等）和罕见病，如果是具有特效的治疗药品，也会有比较稳定的市场。这类产品上市获批相对较快，竞争对手相对较少，通常是一个或几个制药公司分食市场，每家也会取得很不错的成绩。
举例：2018年最新的全球肿瘤统计分析结果覆盖了185个国家地区、36种癌症，主要分析2018年各癌症的发病率和致死率，以及各地区肿瘤的发病情况，全球平均发病率如下[1]：
02
市场成熟性
药物市场一般分为隐性市场、成长期市场、成熟期市场、衰退期市场。
隐性市场一般是选择开发社会效益好的药物，能更多地得到政府组织的资助，更多地引起公众关注，促进提升经济效益。比如此次新冠疫情和之前的非典疫情均让各国意识到抗病毒药物研发的重要性，并上升到国家战略储备。
成长期市场一般是选择可用于预防和治疗新疾病谱的药物，作为临床上紧缺和空白的药物，未来会具有很强的竞争优势。比如目前比较火热的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），目前并没有有效的治疗药物，市场也刚刚处于初始阶段，预计随着诊疗手段等逐步完善，未来几年将会出现爆发式增长；再比如用于治疗因社会节奏加快引起的功能紊乱如抑郁、内分泌失调、性功能障碍等药物，这些药物是自上个世纪90年代开始成为研究的热点，目前市场前景持续向好；另外随着部分疾病如脑卒中、更年期综合征等不断趋于年轻化，开发预防和治疗此类疾病的药物或许有不错的市场前景。
成熟期市场趋于饱和，产品竞争过度，这时一般采用对其进行新制剂、新给药途径、新的联合用药、新作用机理等方面的技术优化，也能重新赢得竞争力，当然如果推出一个力压群雄的绝对特效药，也是会获得较高的市场占有率。
随着人类疾病谱的不断变化，有部分类型的疾病逐渐被治愈而消失，市场逐步出现萎缩，也就是衰退期市场。
03
竞品分析
要对市场上已经上市的品种和在研产品进行全面的分析，一般应注意以下几个方面的问题：药效是否更好；不良反应是否更少；剂型是否更便于使用；用药剂量是否更小；用药间隔是否更长；终端价格是否更低；获批上市的顺序决定了市占比是否较大等。
二
技术评价
01
药学研究
1）首先需要关注下原辅料、对照品和杂质的合法来源和相关资质。
2）评价物质合成和配方工艺的可行性、实用性和先进性。
3）质量控制标准及方法。
4）产品采用剂型的稳定性。他可影响疗效甚至市场。早期的严格控制以免给后期工作带来不必要的麻烦。
02
药理毒理
在确定候选药物过程中，无论是预试验还是正式试验，都需要药理毒理研究数据的支撑，以判断是否继续开发或者如何选择开发方向。这部分包括药效学研究、药代动力学、安全性评价三部分内容。
药效学研究判断是否有效，为何有效，以及协同效应，最后确定量效关系、时效关系、组方合理性和为毒理学参考。要求至少有两种动物的同一模型或不同模型来研究，并应用体内实验和体外实验两种方法；充分论证动物模型选择的合理性，选择合适的检测指标、对照组设计和阳性药；必须做多剂量的药效反应，至少三个剂量组，确定有效剂量范围。
药代动力学包括候选药物的吸收、分布、代谢、排布（ADME），以此确定和优化给药方案，并为临床合理用药做参考。要求使用啮齿和非啮齿两种动物，至少一种是与药效学和毒理学研究一致；评价动力学参数如药时曲线、AUC、吸收速度Ka、最高血药浓度Cmax、达峰时间Tmax、半衰期t1/2等；评价蛋白结合和药物相互作用；评价口服制剂的吸收利用度等。
毒理学研究包括安全药理、长期毒性、急性毒性、特殊毒性。安全药理是在治疗范围内或以上剂量下，观察对中枢神经系统（小鼠模型）、心血管系统（比格犬模型）、呼吸系统的影响；长期毒性是判断重复给药对靶器官或组织的毒性，为临床不良反应监测和防治提供参考，多采用大鼠、比格犬、猴模型；急性毒性是统计计算LD50或者观察急性毒性反应，为临床剂量设计提供参考；特殊毒性是致癌性、遗传性、生殖毒性、免疫毒性、局部耐受性、过敏、依赖性等。
03
临床研究
临床研究分为I期、II期、III期、IV期。I期临床主要获得药物的临床药理学和人体安全性数据，观察人体对药物的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供充分依据。II期临床是药物治疗作用的初步评价，评价药物对目标患者的有效性和安全性。III期临床则是大规模入组患者，进一步判断药物对目标患者的有效性和安全性。IV期临床是药物上市后的应用评价。
通过试验数据判断，所研发的新药必须疗效要确切，要比目前临床上主要产品的疗效和安全性更加优越。
三
知识产权
知识产权特别是药品专利是一个企业的命脉。药品专利包括药物产品专利（包括化合物专利、组合物专利、活性提取物专利、制剂专利、晶型专利、水合物或溶剂化物专利、基因治疗使用的载体专利等）、药物方法专利（制备方法专利、中间体方法专利等）、药物用途专利。
美国的制药工业之所以强大，除了科学技术的的超前外，还有一整套既支持药物创新又可保证用药可及的法律体系，即专利保护法、自由定价原则、药物替代法和医保支付法，专利保护法是首当其冲。
我们经常看到制药企业之间的专利纠纷官司，比如在2019年12月，加利福尼亚陪审团近日对BMS和吉利德之间关于CAR-T疗法专利侵权诉讼一案做出判决，认定BMS胜出，吉利德旗下的Kite公司因此需要向BMS旗下的Juno公司及合作伙伴支付7.52亿美元。所以专利布局就是企业的财富与命脉，企业在这点上万万不可含糊。
四
行业政策
随着人口老龄化和经济增长，中国的生物医药产业发展得更好。国家政策的频频出台为医药卫生领域的投资发展指明了方向，这也正是投资心法中关于天时、地利、人和三要素中的“地利”（详见《郭佳博士：创投之天、地、人的哲学》），具体行业政策详见我之前发表的文章《郭佳博士：2020年生物医药投资逻辑分析》。
五
团队
做企业最核心的是团队，与其说挑企业，不如说选人，团队的人格品行、行业经验、运营能力、项目管理能力、胸怀和愿景、学习能力、资本运作能力等都是考察的指标，这是择企业很重要的一个因素。
一个优质的团队至少要覆盖一个企业的三个维度——业务维度、财务维度、法务维度，而背后则是一种企业家精神的凝聚，一个团队的创新力、学习力、执行力、心胸、战略、情怀，包括我之前提到的企业家一定要有立体思维（《立体思维成就企业价值最大化》）等，这些都直接影响到一个企业的做大做强。
当然，投资一个企业是很复杂的，除了上面讲到的，还有很多细枝末节需要注意和调研。