JAMA一作专访：过量胆固醇/鸡蛋有风险，论文发表异常艰辛！
本文采访提纲由热心肠研究院学术部拟定。
3月19日，JAMA 杂志上线了美国西北大学医学院团队的研究论文，我们在当天的热心肠日报中曾专门进行了解读：
JAMA：多吃鸡蛋可能增加健康风险
JAMA[IF:44.405]
① 在美国纳入平均年龄为51.6岁的29615名成年参与者，其中44.9%为男性，31.1%为黑色人种；② 在中位数为17.5年的跟踪时间内，共发生5400例心血管疾病（CVD）和 6132 例全因性早死事件；③ 每天每额外摄入300mg膳食胆固醇或者半个鸡蛋 ，与罹患CVD或发生早死事件的风险升高具有显著相关性；④ 胆固醇摄入量的增加是额外摄入鸡蛋带来的主要风险因素；⑤ 美国人群中高膳食胆固醇或鸡蛋摄入量会提高罹患CVD或早死的风险，摄入量的多少影响风险大小。
Associations of Dietary Cholesterol or Egg Consumption With Incident Cardiovascular Disease and Mortality
03-19, doi: 10.1001/jama.2019.1572
【主编评语】2015年美国膳食指南调整中，放开了对每日胆固醇和鸡蛋摄入量的限制。然而《JAMA》近期发表的研究显示，美国人群中更多的膳食胆固醇或鸡蛋摄入会提高心血管疾病或早死的风险，摄入量的多少影响风险大小。该结果对制定或更新膳食指导具有重要参考作用。（@小肠君）
文章发出后，引起了全球科学、产业界和媒体、普通大众的巨大关注，并再次引发了关于高胆固醇饮食健康风险的激烈讨论甚至争论。
近期，我们通过书面的方式，向这篇文章的第一和共同通讯作者、年轻的中国学者——钟胜利博士提出了6个问题，请钟博士介绍他的求学和研究经历、JAMA文章的背景、研究细节、数据分析方法、局限性、美国的营养流行病学队列研究等内容，并介绍他针对普通人的膳食摄入建议。
专访内容共6000多字，非常精彩，强烈推荐阅读。
钟胜利博士
1、祝贺你和团队的这项研究发表在JAMA上，这项在美国针对美国人群的研究，是由你这位中国人主导的，令我们很钦佩。可否简单介绍一下你自己？
我本科就读于华中科技大学同济医学院预防医学专业（2006-2011），2012年开始在北卡罗莱纳大学教堂山分校营养系攻读营养流行病学博士学位，师从著名营养学家，青少年糖尿病顶级专家，营养系主任Elizabeth Mayer-Davis。
2017年开始至今在美国西北大学医学院预防医学系做博士后研究。我的研究领域主要是用流行病学、电子病历以及组学数据来研究糖尿病和心血管疾病的病因、监测以及预防策略。
迄今发表18篇同行评议文章，并参与《Diabetes in America, 3rd Edition》一个章节的编著。第一作者文章11篇，包括JAMA, Diabetes Care的封面文章。2017年开始至今给JAMA, The BMJ, Annals of Internal Medicine, Diabetes Care 等顶级刊物审稿二十多次。
JAMA. 2019 Mar 19;321(11):1081-1095.
2、能否从你作为主导参与者的角度，简单介绍一下这项研究的关键性发现？同时请你介绍一下发起研究的初衷？是否和美国膳食指南相关项目的改动有关？你个人如何评价膳食指南中不再限制胆固醇、鸡蛋摄入的做法？
设计这项研究的初衷，是对于2015版美国膳食指南删除“每天小于300 毫克食物胆固醇摄入”的推荐的疑惑。因为这个推荐从1960年代末由美国心脏病协会提出后，一直沿用到2010版美国膳食指南，这一版指南也是明确推荐成年人每天摄入不超过300毫克的胆固醇。
我个人不认为2010到2015年中间，发表了足够有说服力的研究，来推翻使用了半个世纪的膳食推荐。
当然其实另外一个大众不太清楚的，关于2015年美国膳食指南去除胆固醇摄入规定的背景是，美国人的平均胆固醇摄入量已经略低于300毫克每天了，因此膳食推荐的重心可以转移到饱和脂肪以及整体饮食模式上，而不局限于单一的营养素或者食物。
膳食胆固醇摄入量
与心血管疾病发生率以及全因早死率的关联
JAMA. 2019 Mar 19;321(11):1081-1095.
但是，取消每天摄入量的限制，对于人民群众来说，信号就是每天无论吃多少鸡蛋、培根、红肉都没有关系，不需要再担心高胆固醇摄入对健康的影响，这是很危险的。
因为很多胆固醇含量丰富的食物，比如加工肉（培根香肠）、红肉、高脂肪奶制品（黄油、奶油等），本身就是大家应该限制或者节制摄入的食物。
另外一个，虽然美国人平均摄入量略低于推荐量300毫克每天，但除了关注平均摄入量，更该受到关注的是那些高摄入量的小部分人群，比如每天400、500毫克甚至更多的。
不是人人都会得心血管疾病，所以高风险人群是主要的目标干预人群。但是膳食指南取消摄入限制是针对所有人的，这些高风险人群如果更不节制高胆固醇食物摄入，那么对于这类人群的心血管疾病的预防是大大不利的。
鸡蛋摄入量
与心血管疾病发生率与全因早死率的关联
JAMA. 2019 Mar 19;321(11):1081-1095.
我的研究最关键的发现，是高胆固醇摄入是和心血管系统疾病和早死的风险升高是正相关的，而且是有剂量反应关系。所以即使摄入量低于之前膳食指南的300毫克每天，也不表明就安全。
同时，鸡蛋摄入造成心血管系统疾病和早死的风险升高的联系，主要是因为鸡蛋黄中的胆固醇。两项结果相互呼应，更加佐证了研究结果的可说服力。
另外一项重要发现是，胆固醇和鸡蛋的有害性是独立于饱和脂肪、反式脂肪、动物蛋白、饮食模式等等重要的膳食因素。
之前很多人认为，减少饱和脂肪的摄入是比减少胆固醇摄入更重要的建议，但是我们的结果不支持这个观点，两个都很重要。而且不一定低饱和脂肪饮食就是低胆固醇饮食，鸡蛋就是一个好例子——高胆固醇含量，低饱和脂肪含量。
钟博士在2018美国心脏病学会年会上，口头报告了这篇JAMA文章的研究结果，并且在与另外来自波士顿的两名青年科学家的竞争中胜出，赢得了Lifestyle and Cardiometabolic Health Young Investigator Award 。图为左二的美国心脏病学会主席给钟博士以及另外两名入围者颁奖。
3、这项研究纳入的研究对象来自于6个前瞻性人群队列，时间跨度超过30年。能否请你简要介绍一下这6个队列研究？这些队列研究都是涉及哪方面研究的？有何特点？对于国内类似研究有怎样的借鉴价值？
纳入的6个队列是美国乃至世界上都非常知名的长期随访队列，主要是由美国国立卫生院（NIH）下面的National Heart, Lung, and Blood Institute资助的。
虽然资助的初衷主要是，研究动脉粥样硬化和心血管疾病以及相关的风险因素的，但是后期研究的疾病，已经扩展到几乎所有的慢性病领域，以及一些传染病领域，比如HIV的研究。
本研究中纳入的六个队列的基本情况
JAMA. 2019 Mar 19;321(11):1081-1095.
六个队列的主要特点是：
1) 数据质量高，比如用到的收集饮食数据的问卷，都是经过可信度验证的（即做过Validation Study）, 实验室的生化指标等其他非问卷类数据，也是有统一的标准化的流程；
2) 数据类型广，基本上你能想到的变量绝大部分都会有；
3) 随访时间长，随访率高，最长的Framingham Heart Study随访从1948-49年开始，CARDIA和ARIC已经随访三十多年了，短的JHS和MESA也已经快20年了；
4) 很多队列，比如MESA、ARIC等等，已经和其他数据库，比如电子病历数据库、Medicare数据库等链接起来，数据类型更丰富，数据更全面了；
5) 全世界各国人民都在用，每个队列都有成百上千科学家、学生、博后等等在使用，孕育了一代又一代科研工作者。
Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study： 样本量15792，基线人群年龄45-64岁，主要是白人和黑人为主，数据收集于1986-89年开始，至今发表了两千多篇论文。
Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study: 样本量5115，基线人群年龄18-30岁，白人和黑人队列，数据收集于1985-86年开始。这是为数不多的从健康年轻人开始随访的队列，至今发表了700多篇论文。
Framingham Heart Study (FHS)：不用说了，世界上可能是最著名的队列了，美国第一个研究心血管流行病的人群队列，1948年开始建立。
这个研究奠定了“Risk Factors（风险因子）”这个概念；并且开拓性的发现了最早一批心血管疾病风险因素，比如吸烟、血压、血脂等；建立的心血管疾病风险预测模型，也是疾病风险预测模型的鼻祖。
样本量5209，基线年龄30-59岁，主要是白人为主，至今发表3800多篇论文。不过这个队列的大部分人已经都去世了，他们的后代继续积极参与这项研究中，比如下面的FOS队列。
Framingham Offspring Study (FOS)：1971年开始，FOS纳入了5214名FHS研究的后人以及配偶。Framingham现在已经有第三代研究了，纳入了4000名FOS的小孩，代代传承。
据说所有Framingham研究的参与者，都以能够成为Framingham队列的一员而深深骄傲。在定期随访收集数据期间，大家从祖国各地、全世界各地回来，积极地参加随访数据的收集工作，这是非常罕见的现象，是一个值得所有研究人员和相关参与人员骄傲的里程碑式的队列。
Jackson Heart Study (JHS)：这是一个纯黑人的队列，这是它的最独特的地方。2000年开始纳入5306名非裔美国人，基线年龄35-84岁，有30%的成员同时也是ARIC研究的成员。
Jackson是密西西比州的州府所在地，火星哥Bruno Mars的《Uptown Funk》里就唱到过这个城市。
Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)：这是美国心血管流行病领域唯一的一个多种族队列，包括了白人、非裔美国人、墨西哥裔美国人和中国裔美国人。纳入6814名成员，基线年龄45-84岁，2000年开始随访，至今也发表了1600篇的论文了。
由于本科毕业后一直在国外，对于国内的队列不是特别清楚，这也从另一方面表明，现在中国有大国际影响力的队列还不多。
我听过的有China Kadoorie Biobank,这是一个量级和UK Biobank（英国生物样本库）一致的庞然大物，超过50万名左右的大数据人群，不过目前数据齐全程度以及被使用程度，远远远远不及UK Biobank。
另一个著名的队列，来自我的本科母校华中科技大学同济医学院——东风同济队列，也发表了很多不错的研究。
我相信未来中国的队列研究会越来越多，越来越好，质量越来越高，越来越有影响力。
对于国内来说，要确保数据收集的质量和安全性，确保研究过程中不出现伦理问题，努力做到高随访率，数据分析也要严谨，还有要做到像国外大多数队列一样，要采取开放合作的态度。
钟博士在博士毕业典礼上与导师、北卡营养系主任Elizabeth Mayer-Davis教授合影
4、这项研究通过信息整合与数据分析，得出了“每天额外摄入300mg膳食胆固醇或者半个鸡蛋，与罹患心血管疾病及发生早死事件的风险升高具有显著相关性”这样的结论。能否请你简要介绍一下该研究中涉及的数据是用什么方法计算得到的？如何排除个体间的饮食差异的影响？研究过程中还遇到了什么问题，你是如何解决的？这种研究方法有什么局限性？
我们是用Cause-Specific Hazard Models（原因特异性风险模型）来做数据分析的，这其实是对传统的Cox Models（Cox模型）的改良，因为传统的Cox models不能将Competing Risks（竞争风险）考虑进去，所以得到的分析结果会有偏差。
比如死亡是最常见的Competing Risk，因为人死了后不会再发生新的疾病，比如心血管疾病，但是传统方法并没有考虑这个看似简单的假设。
再比如研究心血管疾病，如果我们只关注第一个诊断的话，那么如果这个病人已经被诊断为冠心病了，那么这个冠心病就成为中风和心衰的Competing Risk，我们对这个受试者纳入数据的时间点就停止在冠心病诊断的时候。
目前大概只有Subdistribution Hazard Models（子分布风险模型）和 Cause-Specific Hazard Models，才能够处理这些Competing Risks。前者更加广泛地使用于疾病风险的预测，后者更适用于流行病学的病因学研究。
我们主要是研究胆固醇或者鸡蛋，是否是心血管系统疾病和早死的一个风险因子，所以选用了后者。
每日膳食胆固醇摄入量与心血管疾病发生率的关系
JAMA. 2019 Mar 19;321(11):1081-1095.
至于为什么是每天300毫克胆固醇，以及每天半个鸡蛋，因为这个是美国人的平均摄入量，用这些单位，结论更能推广到普通美国人。
我们发现的是剂量反应关系——多吃多风险，少吃少风险，所以采用其他单位，比如每天50毫克、100毫克，或者每天四分之一个鸡蛋，每天一个鸡蛋，都不会改变文章的结论。
个体间饮食的差异是研究得以进行的前提，假设每个人吃的都一样，那么我们将无法比较吃的多和吃的少的人风险是否有不同。
每日膳食胆固醇摄入量与全因早死率的关系
JAMA. 2019 Mar 19;321(11):1081-1095.
可能你问的是不同的队列用不同的问卷收集数据，怎么处理这种饮食数据收集的异质性？这是我研究的另外一个大亮点。
传统的荟萃分析，直接用已发表研究的结果，没法解决不同队列的异质性。我在刚开始就准备了标准化的流程以及统一的数据词典，对所有队列的饮食数据进行协调，这样所有队列的所有食物都有统一的定义，比如鸡蛋，这就大大减少了队列间异质性给结果造成的不可靠。
这个Data Harmonization（数据协调）过程很枯燥，花了将近半年。而且我们采用Cohort-Stratified Analysis（队列分层分析），也降低不同队列异质性的影响。
每日额外半个鸡蛋摄入与心血管疾病发生率的关系
JAMA. 2019 Mar 19;321(11):1081-1095.
研究中遇到的另一个问题是，在审稿过程中，JAMA的编辑一定要我们提供绝对风险差（Absolute Risk Difference），除了常规的相对风险（Relative Risk，此文用Hazard Ratio）。因为绝对风险差更容易理解，临床上指导病人更直观，所有的JAMA文章必须都要提供。
因为我们是多队列研究，并且考虑Competing Risks，其实没有特别常用的针对这种数据算Absolute Risk Difference，而且我们只有一个星期的时间，当时我自学了R语言，学习了三个R数据包上百页的教程，在办公室通宵了两晚，才踩在截止时间之前把数据分析完成。
另外一个难题是，由于研究话题的争议性，我文章的审稿人特别多，有5个同行审稿人，3个JAMA编辑审稿人，两轮总共100个左右大小问题，我的回复总页数也差不多100页。
总之发表过程异常艰辛。
每日额外半个鸡蛋摄入与全因早死率的关系
JAMA. 2019 Mar 19;321(11):1081-1095.
虽然营养领域多位顶级专家认为，这是迄今为止对膳食胆固醇和鸡蛋最为全面系统和详实的流行病学研究，研究结果可靠性高，但是局限性也是有很多的。
第一，这是一项观察性研究，只能证明关联，无法证明因果。但饮食研究，长时间的RCT几乎不太可能的情况下，观察性研究是获取营养数据的最重要来源。
第二，Residual Confounding（残留混杂）不可避免，我们不可能控制所有的混淆因素，而且所有变量的测量也有误差。
第三，我们只测量了一次饮食摄入数据，却预测了平均17年、最长30年随访的心血管疾病和早死风险。人们的饮食在这二三十年很可能发生变化，虽然这种变化，通常是拉低我们观察到的相关程度（即如果收集多次饮食数据，观察到的风险可能更高）。而且，我们在统计学上强制将随访时间截断在10年，20年，研究结论也不变。
第四，我们没有考虑到烹调手段，油炸鸡蛋、煎鸡蛋还加了盐等调味料，可能比蒸鸡蛋、煮鸡蛋更不健康一些，本文无法校正这项因素。
第五，研究来自美国成年人群，不适于用小孩，也不一定适用于其他国家，特别是贫困国家、发展中国家。
钟博士在心脏病学会年会上做口头报告，最后回答观众问题的时刻
5、这项研究得出的结论，该如何指导日常饮食？来自于美国人群的统计数据，是否对中国民众有价值？基于你的研究成果，能否给一些日常饮食建议？
我觉得在目前还存在争议的情况下，可以选择吃鸡蛋白，因为鸡蛋的风险主要是由蛋黄中的胆固醇引起的，如果仅从我这一项研究来推断的话。即使吃全蛋，也建议少吃，具体每周能吃多少个，这个本文无法给出明确推荐。
我的研究发现，即使每周吃一个鸡蛋，心血管疾病风险和早死风险也升高2%，当然这个风险非常小了。还有需要注意的是，一项研究通常不能改变膳食指南，膳食指南的制定是基于所有已发表的科学证据。
这个吃鸡蛋白为主，少吃鸡蛋黄的建议主要是针对美国人群或者饮食和美国人接近的西方人群。
对于中国人的话，如果是生活条件好的人，平时鱼类，肉类，奶制品等摄入充足的人，也许建议和美国人可以类似，但是对于贫困，温饱线上挣扎的人群，鸡蛋也许是一个比较完美的食物，因为便宜，高质量蛋白，蛋黄还有各种重要营养素，比如维生素ABD，铁，锌，硒，不饱和脂肪酸等等。
当然一个好的饮食，不仅仅只关注一种营养素或者一种食物，当代营养学强调的是整体饮食模式的健康，比如多吃新鲜蔬菜水果，粗粮，坚果，低脂奶制品，每周吃2-3次鱼或者海鲜，少吃红肉，少吃或者不吃加工肉，油炸食物，控制盐油糖的摄入。关注整体饮食模式的健康也许是相对更重要的。
钟博士在作Gene and Beverage Consumption的
一个口头报告
6、对于膳食成分影响健康这一领域，尤其是在中国，你觉得还有什么方向、内容值得深入挖掘？你最感兴趣的是哪方面研究？是否有进一步研究计划？对中国有志于从事营养流行病学的学生，你有什么建议？
我觉得膳食领域，在中国研究才刚刚起步，现在的数据都是来源于西方国家，主要是美国，不一定适用于中国人群。
比如去年China Kadoorie Biobank就在Heart上发表了一项鸡蛋的研究，就报道了几乎相反的结果，在这个中国人群，发现每天吃鸡蛋的人（不超过一个每天），心血管疾病风险降低。
当然这个研究用的是Non-Validated 的膳食问卷，而且只有6%的人群接受高中以上的教育，在我文章的美国人群，这个比例是55%。
我们知道教育程度和收入紧密相关，收入水平和饮食模式紧密相关，特别是蛋奶肉等胆固醇含量丰富的食物的摄入。所以中美数据不同的结论，也不是特别奇怪。
总之,每一个营养学问题，可能都值得在中国人群用高质量的数据再做一遍，因为中国的营养流行病学数据太稀缺。
另外，研究中国的饮食可能是世界上最复杂的，给营养学研究带来巨大的挑战，收集相对准确的膳食摄入很困难，未来需要发掘更好的收集饮食数据的方法，可能需要用到互联网，人工智能等方法。
我最感兴趣的还是饮食与人体生物系统的交互作用,包括基因组学、代谢组学、蛋白质组学、表观遗传学等方面，这也是未来研究的一个大热门。同时我有电子病历大数据的研究背景，未来的医疗数据肯定是电子化的，这也是未来公共卫生研究的一个趋势。
钟博士与两位博士后导师在交流中，男士为Dr. Philip Greenland, 现JAMA的senior editor，原JAMA Internal Medicine的主编，是钟博士的主导师之一。女士为Mercedes Carnethon，是钟博士的副导师之一，美国西北大学知名教授和美国知名的流行病学家。
下面是我给有志于从事营养流行病学的同学的建议：
这是一个很重要的领域，也许是最重要的一个研究领域之一，我们每天怎么吃是和健康息息相关的。
最近几十年，慢性病发展这么迅速，肥胖，糖尿病，心血管疾病，癌症等等在全世界的流行，都和膳食模式的转变有很大的关系，所以选择营养学领域大有所为。
大家首先需要打好扎实的统计学、流行病学、营养学的基础知识，这个是最重要的。
还有现在主流的科研知识还只能从国外文献获得，所以没有一个好的英语水平，是不太可能成功的，希望未来中文也能成为科研界的一个主流语言。
最后，选择一个感兴趣的方向，找到一个好的导师、师兄/师姐，可以引领自己，指导自己一步一步成为一名优秀的营养流行病学专家。
现在世界上最好的营养流行病学专家之一就是中国人，大名鼎鼎的哈佛营养系系主任，我的校友胡丙长博士Frank B. Hu。有意思的是，关于鸡蛋和心血管疾病的关系的流行病学研究，其中最早的有长期随访数据的前瞻性队列论文之一就是由他主导发表的——1999年发表在JAMA这个杂志上。
（全文结束）
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