肠·道 | 段丽萍：23分钟讲透肠易激综合征--复杂棘手的肠脑共病
大家好，我是北京大学第三医院消化科的医生段丽萍。
非常感谢热心肠先生的邀请，能在“肠·道”的平台上，跟大家分享我们的临床研究的一些体会。
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那么今天要分享的内容是肠易激综合征，那什么是肠易激综合征呢？
实际上关于这一类的病人，如果我们给TA画个像的话，看上去的是病人出现反复的腹痛、腹胀、腹泻或者便秘，或者腹泻、便秘交替。
除了我们能够看到的消化道的症状以外，病人经常合并头痛、背痛、泌尿系统症状甚至性功能障碍。
所以在临床上，我们也有的时候会看到，病人一上午会挂三个科，串着看，看完消化科，看泌尿外科，然后再去看男科，其实TA是真的是很痛苦的。
其实在过去的40年里面，无论是临床专家、流行病专家还是搞基础研究的科学家，大家对这类疾病做了大量的研究。
现在大家已经觉得，它是一个全身性的非常复杂的一个疾病。
那么现在认为，它是功能性胃肠病的一种，那什么是功能性胃肠病呢？那就相对的，要去看什么是器质性的疾病。
作为消化科医生，其实我们还是很幸运的。针对消化道的管腔，内镜技术使得我们有可能几乎全程都能够看到。
那么这样的话呢，很多器质性疾病，我们是能够看得见的，比如说粘膜的糜烂、破损，溃疡，肿瘤等等。
但是对于功能性疾病，如果我们去做客观的检查，比如说我们做内镜或者做超声等等，经常是看不见什么问题。内镜看下去，粘膜也光光的，肠道也很通畅等等。
那我们就又要问，它到底是怎么回事儿呢？现在大家认为，功能性胃肠病涉及到方方面面的因素。
包括遗传因素，包括幼年期的一些特殊的经历，特别是一些应激的事件，不良的经历，也包括成年以后的感染的过程，包括压力、应激等等这些因素。
特别是套用我们现在的生物、心理、社会、医学模式来看，综合的因素导致了病人出现这样的症状。
那么在2016年的对于这一类疾病的最新的研究的标准里面，把它称为脑肠互动异常的疾病。
它表现的是胃肠道的症状，实际上病人的脑子是什么情况呢？
一个情况是说，TA可能会夸大对外周的一些感受。比如说，我有点肚子胀，可能一般的两个人都是同样的程度。
可能我就会特别难受，我就坐卧不安，旁边那个人呢，可能就没有那么强烈的反应。其实可能就是我的中枢神经系统对肚胀作了过度解读。
那另外一种情况呢，可能外周没有什么特别的情况，但是病人会有不舒服的感觉。
对于这样的一类病人，TA有比较高的合并有精神心理障碍的情况，我们管它叫共病。在门诊的病人，大概30-40%都会存在精神心理的问题，主要是有焦虑和抑郁。
我们看到另一个方面，就是对于严重的精神障碍的病人，TA也常常合并胃肠道的疾病。
那么肠易激综合征病人的肠道，真的是没有问题吗？为什么会这么难受呢？如果我们仔细的再去研究的话，就会发现回答是否定的。
我们仔细去询问TA的病史的话，相当一部分病人会有过消化道的感染史，有过急性胃肠炎。
对于这一类的病人，我们如果把肠粘膜取一点出来，做一个病理分析的话，就会发现他们的肠道实际上是存在炎症的。
特别是一些平时我们比较忽略的炎症特征，比如说像肥大细胞增多，或者像一些特殊的淋巴细胞增多，那么由此分泌一些炎症的因子的水平也是增高的。
那不仅仅如此，其实这些病人的全身的炎症水平都是高的。
这个是出乎我们的意料，无论是我们自己的研究，还是别人的研究，都会发现这一类病人的外周血里面的，白细胞、白介素的水平，白介素10和白介素12的水平，包括它们的比值都会有变化。
而且特别有意思的是，我们自己的研究发现，如果给这些病人用益生菌来调节肠道的菌群，病人症状明显缓解，不光是腹部的症状，也包括精神的症状。那么同时呢，让我们也没有想到的是，全身的炎症水平也有下降。
那么，这些人的炎症从哪里来？那么实际上呢，对于病人的粪便的情况，特别是粪便里菌群的情况，是我们特别重点考虑的。
实际上，在过去的这些年里面，大家有可能了解更多这些病人的肠道的菌群的综合的情况。
在2019年，我们自己和国外的专家都分别发表了，关于肠易激综合征患者肠道菌群变化的一个Meta分析。
虽然研究不是那么多，但结果显示这些病人的肠道菌群都是有变化的。就是主要表现在多样性的变化，还有结构的变化。
其实不同的研究，在不同区域开展，采用不同方法，针对不同的测序片段等等，都不完全一样。但是总的来讲，厚壁菌门和拟杆菌门的比例是会有变化。
同时也有人做了大便的菌群还有黏膜的菌群的对比，发现两个也是不太一样。
那么不光如此，我们的Meta分析也显示，肠易激综合征的病人的粪便短链脂肪酸的水平，也是有明显的变化。
一个是总酸的含量的变化，那不同的肠易激综合征亚型呢，它的短链脂肪酸的变化的情况也不太一样。
对于便秘型的病人，看到的结果是丁酸、丙酸的水平是降低的；那么腹泻型的病人的丁酸水平是增多的。
那么刚才提到，这一类病人常常合并精神心理的问题。那么对于这样的共病的病人，他们的肠道菌群特点是什么？
那我们就分别对这两类病人，以及他们合并存在的这样的三组病人，再加上对照进行了肠道菌群的结构的分析。
出乎意料的发现，对于肠易激综合征的病人和抑郁的病人，在门的水平上，他们的肠道菌群的结构是非常相似的。
那如果再去往下分，确实是有一些不一样。特别是功能的分析，我们也发现它们不太一样。但是整体的结构看上去，是非常有意思——非常相似。
我们刚才说，病人出现这么多的表现——肚子的表现，腰背疼痛，甚至出现精神心理的问题。那病人的大便有多不好，大家能想象出来吗？
如果我们取一点点病人的大便，给到无菌大鼠，我们看看会发生什么样的变化。可怜这个大鼠，接受了粪菌移植以后，真的就不好了！
不光是肠道出现了炎症，而且大鼠也出现了内脏的高敏感。大鼠不会说，但是它会动，我们给它一点点刺激，，它通过它的形体表现出来，它真的是很疼。
另外我们去看大鼠的情绪的状态，把它放到水里。正常的大鼠会求生，它会在里面使劲地游。但是接受了病人的大便的老鼠，往水里一放，淹死算了，它也不想活了，它肯定挺难受的。
但是这个过程不仅仅局限在此，没有想到大鼠的中枢出现了炎症。我们看到大脑的一些区域，看到脊髓的腰骶段的区域，出现了小胶质细胞的激活，数量的变化和形态的变化。
那我们知道，其实小胶质细胞是中枢的炎症的细胞，相当于外周的巨噬细胞。
它们被激活，其实说明是有东西刺激它了。我们也能理解，从这觉得，是不是跟这个有关系，老鼠会出现情绪的变化，会出现情感的变化。
那么还不仅如此，我们看到小胶质细胞的变化，跟大便里边一些产丁酸、产乙酸的菌的水平，以及一些益生菌的水平是一个非常相关的关系。
那么这些产丁酸、乙酸的菌的水平越低，这些益生菌的水平越低，那么小胶质细胞的变化越明显。这些细菌、这些酸对小胶质细胞可能是有一个保护作用的。
那我们也发现，接受了病人大便的老鼠，肝脏里出现了明显的变化。出现了Kuffer（库普弗）细胞的增生，出现了炎症水平的增高，包括肿瘤坏死因子TNF-α和干扰素-γ的水平的变化。
那么在这个过程中，如果我们觉得它很重要，那我们给一些干预，会不会影响它呢？我们就想到了咱们传统的一个天然药物，叫小檗碱，我们也叫黄连素，消化科大夫用得很多。
那我们把小檗碱给了老鼠以后呢，同样也还是灌病人的大便，同时把小檗碱给进去，发现它能够明显地影响大便的结构和多样性。
那最有意思的是，它使得大便的结构和多样性呢，就变得跟接受了正常人大便的老鼠很像。其实这两个人完全没有关系，一个正常人，一个病人，所以这个非常有意思。
那我们刚才讲，其实对于肠易激综合症的病人，幼年时候的应激或者现在的生活的应激状态，可能都是诱发或者加重疾病的很重要的原因。
那为什么应激会促使出现肚子的症状或者消化道的症状呢？
可怜的老鼠再一次被放到了水里边，我们有一个避水应激实验，老鼠其实是比较紧张的站在一个水中的小孤岛上，尽量不要掉下去。那么这样的三五天以后，我们再去看这个老鼠，发生了很多变化。
首先老鼠出现了排便的次数多了，排便的大便的性状的变化；另外老鼠也会出现内脏的高敏感，它容易疼。
再有就是我们看它的大便的细菌的变化，不是那么显著。但是如果我们仔细去看，有一些菌还是有变化，这些菌呢，我们发现它们是产丁酸的一些菌。
这里面最明显的相关的是罗斯氏菌，那我们就专门的把这个菌拿出来，灌给同样是接受应激刺激的老鼠。就会发现，这个菌真的是太神奇了。
无论是激素水平，就是我们说应激的水平，应激激素的水平，还是老鼠的内脏敏感性，还是老鼠的排便情况，通通的都有改善。
那么第三方面呢，其实对于这一类的病人，TA其实是有些遗传易感性的。所以就有人研究，我们自己也做了中国人的对于肠易激综合征的易感性的研究。
就会发现，对于这样的病人，TA基因的变化或者是说基因多态性的变化，那么有一些跟炎症水平有关的一些基因片段，确实是发生了变化。
那么这些变化，不光是它们的突变的情况发生变化，而且这个变化，跟我们检测到的外周血里边的相关的细胞因子，比如说白介素10的水平特别有关系。
那这个反过来也能解释，就是携带这些基因的人，比如说，携带的白介素10片段的基因水平越高的人，TA可能在同样的炎症刺激下，就不太容易出现相关的一些症状。
说了这么多，对于肠易激综合症，我们分析了这么多的原因。那我们说，病人坐到我们面前，我们总是要诊断的，我们靠什么诊断呢？
实际上TA有典型的症状，我们刚才提到了这样那样的系列的症状，而且这症状持续一段时间，发作有一定的频率，这个都是有诊断标准的。
我们说一般要持续半年以上这样的，如果说急性胃肠炎三五天好了，这肯定不算。
那么同时呢，针对这些病人，我们可以根据TA的大便的性状，来判断到底是便秘型的还是腹泻型的，还是腹泻、便秘交替型的。
如果大便特别干特别硬，像小球一样，那根据大便性状，基本上是分在便秘的这种状态；如果大便水样的或者完全糊状的，那么我们就把它归到腹泻型。
那么除此之外呢，我们发现很多疾病的提前化，包括结直肠癌。所以，我们对一些出现报警症状的情况，还是要特别小心。
比如说，没有什么特别的原因，这个病人最近突然出现了消化道的症状——腹泻，特别是大便里如果再带点血，或者是年龄很大的人，突然出现消化道症状，或者是说TA有消瘦、贫血等等。
要有必要的话，这些我们都是要除外诊断。
那么对于肠易激综合征这样的病人的治疗，其实消化科医生是感到很棘手的。我们在门诊，如果是说看20个病人的话，可能会花在这样的病人身上的时间，都要比别的病人多很多，因为要反复的去解释去说。
我们刚才提到，它有那么多的可能原因，包括炎症，包括应激等等，那么在治疗方法上呢，看起来也是有不少。
我们作为医生老说，如果这个病，说治疗方法特别简单，就一种方法，比如说大叶性肺炎，我们就抗生素治疗，那这个病就好治。
如果这个病的治疗方法能列一个大表，那说明这个病真的是不好治。那我们看到，实际上作为这个病的指南里边，真正高级别推荐的治疗方法非常有限。
那我们分别的去看。
古人讲“病从口入”，特别是消化科医生，那我们更关注病人的饮食。比如说，我们自己都有经验，这段时间可能有点便秘，我们会说你多吃点蔬菜水果呀，你多喝点水啊，这就是非常正确的一个指导。
那在这里面，特别的有一类的食物，我们叫它FODMAP食物。这一类食物是什么呢？它是一类这种富含短链的碳水化合物的食物，它里面富含的东西包括低聚糖、单糖、双糖还有多元醇等等。
这些糖类，这些短链的碳水化合物呢，它们很多不被人体自身吸收，其实细菌喜欢它们，很多细菌把它们当粮食，细菌作用在这些糖上面，就让这些食物成分分解以后产气。
比较多的产气，病人会出现腹胀。同时这些小分子，可以使得肠道的渗透压增高，病人出现腹泻。
所以对于这类病人，我们会建议TA少吃FODMAP食物，特别是你吃什么不舒服，你就尽量少吃这类的食物。这里面我们可以看到，比如说苹果、西瓜还有一些富含果糖蜂蜜等等。
那么跟它对应的，就是所谓低FODMAP饮食，就是含糖或者短链的碳水化合物比较少的食物。比如说，像香蕉，像菜里面的西红柿、黄瓜、蓝莓等等，那这些东西吃进去呢，肠易激综合征病人的感受可能会好一些。
但是实际上，我们特别限制这样的饮食以后，病人是不是能好呢？过去的一些研究报道显示，好像还是有些效果，病人的临床症状，包括腹痛、腹胀、腹泻都会有好转，同时肠道菌群变化，这是一定的。
但是随着研究的逐渐的扩大和深入，也会发现一些问题。因为其实这些糖类，也是细菌的粮食和原料，它们赖以生存的一些原料。
那我们发现，在这些低FODMAP饮食以后，虽然病人产气少了，也不怎么拉肚子了。但是可能在伴随着有一些细菌，它就长得不好了，这里面可能含有益生菌，包括双歧杆菌。
再有就是我们每一个人，其实情况都不一样的，并不是所有的饮食的剔除都能发挥作用，我们需要个体化治疗评估和治疗，以提高疗效，减轻副作用。
那另外呢，我们说到肠道菌群，就会想到益生菌和益生元。那这些呢，其实也是因人而异的。
现在已经有的研究，结论也不太一样，有的觉得是有效，有的觉得是暂时有效，停了以后就又不好，有的觉得是根本没效。
那这里面，其实很重要的原因，就是说你的肠道的基础是什么，就是你菌群的基线如何。另外，你给的菌是什么菌，是不是你真的缺的，还有就是菌的存活度等等这些都需要考虑。
所以现在大家觉得，对于这一类的治疗，不光是说需要大样本严格设计的对照研究，还需要精准到个性化的设计，个性化的研究，个性化的来施治。
那么再就是抗生素，在美国，FDA已经把肠道不吸收的利福昔明，作为腹泻型肠易综合症患者的用药，放到指南里边，这是非常明确的。
那我们刚才讲过，就是临床上我们使用黄连素，一次三片，一天三次这样的用，确实对病人有效。
我们的研究也提示，其实它不光对肠道菌群有改变，对全身其他的方面有改变，特别是对中枢炎症有改变。我们自己觉得，其实这个药特别值得深入的研究。有没有可能成为一个非常有潜力的，治疗肠易激综合征的，也是中国特色的一个药。
那么再有就是粪菌移植，我们到现在看到的文献并不是很多。
那么今年发表的一个关于粪菌移植治疗肠易激综合征的Meta，收集了4项研究，总共的病例数也就250多例，并不是很多。那这个结果呢，大家也可以看得出来，就是有好有坏，有的就有效，有的就没效。
这个其实也牵扯到粪菌移植的适应症，病人的基本的状况，你给进去的是什么样的菌，是不是要进行个体化的去分析等等这些。所以还需要进一步的研究，这还处于非常初期的起步阶段。
那么再就是抗精神病的治疗，比如说抗抑郁治疗，抗焦虑治疗。实际上，在我们看到的JAMA杂志在 2015年发表的对于肠易激综合症的指南里面，高循证级别证据的只有抗抑郁治疗。
所以我们临床上也确实看到，如果你能够诊断病人同时合并有抑郁的状况，抑郁症或者是焦虑症，那么我们给予相关的抗精神病的用药，确实病人能够好一点。现在其实消化科也在做联合的门诊，跟精神心理的医生一块在治疗这样的病人。
那我们自己的研究也发现，其实我们给同时有消化道和精神症状的病人，用了单纯的抗抑郁治疗以后，病人不光消化道症状改善，精神症状改善，同时病人的全身的炎症的情况也得到了改善。
实际上，躯体真的是一个整体！
那么总结下来呢，这个病涉及的人很广，在人群里面大概5-10% 会受这样的一个困扰，这个比例是很高的。
另外呢，它带来的负担很重，不光是病人自己的负担，生活质量很差；病人总是觉得不舒服，TA会做很多检查，带来的医疗资源的占用的负担。
这些也是我们大家都在致力于这些研究的一个很重要的原因。
所以怎么样保障一个良好的肠道的状况？实际上，我们保持良好的生活习惯，健康的饮食、适当的运动、比较良好的卫生状况等等这些，其实是可以从整体上改善我们的肠道的情况，改善我们的健康的情况。
那么我们再看到，在700多年前，我们的古人在《脾胃论》里面提到，人是以水谷为本的，那么如果内伤了脾胃，百病由生。其实就是说，如果你肠道出了问题，哪都可以出问题。
另外就是在200年前，国外的学者也说，说你有一副好肠道，要胜过一个好脑子。
当然我觉得这一方面是说，你胃肠舒服了，你不用受到困扰；再一个，我们研究也发现，你胃肠好了，肠道里头、脑子里头都没有炎症，那我们想象的那些相关的病可能就会很少。
所以呢，我们真的要关爱自己的肠道，这样才能保持我们的健康。
最后，特别感谢我们的团队，也感谢跟我们这些年来一块儿走过来，关注肠道的微生态，我们北大的工学院的朱怀球教授的团队。
谢谢大家！
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