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肠·道 | 段丽萍:23分钟讲透肠易激综合征--复杂棘手的肠脑共病

热心肠小伙伴们 热心肠先生 2020-10-10

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大家好,我是北京大学第三医院消化科的医生段丽萍。


非常感谢热心肠先生的邀请,能在“肠·道”的平台上,跟大家分享我们的临床研究的一些体会。




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那么今天要分享的内容是肠易激综合征,那什么是肠易激综合征呢?


实际上关于这一类的病人,如果我们给TA画个像的话,看上去的是病人出现反复的腹痛、腹胀、腹泻或者便秘,或者腹泻、便秘交替。


除了我们能够看到的消化道的症状以外,病人经常合并头痛、背痛、泌尿系统症状甚至性功能障碍。


所以在临床上,我们也有的时候会看到,病人一上午会挂三个科,串着看,看完消化科,看泌尿外科,然后再去看男科,其实TA是真的是很痛苦的。



其实在过去的40年里面,无论是临床专家、流行病专家还是搞基础研究的科学家,大家对这类疾病做了大量的研究。


现在大家已经觉得,它是一个全身性的非常复杂的一个疾病。



那么现在认为,它是功能性胃肠病的一种,那什么是功能性胃肠病呢?那就相对的,要去看什么是器质性的疾病。


作为消化科医生,其实我们还是很幸运的。针对消化道的管腔,内镜技术使得我们有可能几乎全程都能够看到。


那么这样的话呢,很多器质性疾病,我们是能够看得见的,比如说粘膜的糜烂、破损,溃疡,肿瘤等等。


但是对于功能性疾病,如果我们去做客观的检查,比如说我们做内镜或者做超声等等,经常是看不见什么问题。内镜看下去,粘膜也光光的,肠道也很通畅等等。



那我们就又要问,它到底是怎么回事儿呢?现在大家认为,功能性胃肠病涉及到方方面面的因素。


包括遗传因素,包括幼年期的一些特殊的经历,特别是一些应激的事件,不良的经历,也包括成年以后的感染的过程,包括压力、应激等等这些因素。


特别是套用我们现在的生物、心理、社会、医学模式来看,综合的因素导致了病人出现这样的症状。


那么在2016年的对于这一类疾病的最新的研究的标准里面,把它称为脑肠互动异常的疾病。


它表现的是胃肠道的症状,实际上病人的脑子是什么情况呢?


一个情况是说,TA可能会夸大对外周的一些感受。比如说,我有点肚子胀,可能一般的两个人都是同样的程度。


可能我就会特别难受,我就坐卧不安,旁边那个人呢,可能就没有那么强烈的反应。其实可能就是我的中枢神经系统对肚胀作了过度解读。


那另外一种情况呢,可能外周没有什么特别的情况,但是病人会有不舒服的感觉。



对于这样的一类病人,TA有比较高的合并有精神心理障碍的情况,我们管它叫共病。在门诊的病人,大概30-40%都会存在精神心理的问题,主要是有焦虑和抑郁。



我们看到另一个方面,就是对于严重的精神障碍的病人,TA也常常合并胃肠道的疾病。


那么肠易激综合征病人的肠道,真的是没有问题吗?为什么会这么难受呢?如果我们仔细的再去研究的话,就会发现回答是否定的。


我们仔细去询问TA的病史的话,相当一部分病人会有过消化道的感染史,有过急性胃肠炎。


对于这一类的病人,我们如果把肠粘膜取一点出来,做一个病理分析的话,就会发现他们的肠道实际上是存在炎症的。


特别是一些平时我们比较忽略的炎症特征,比如说像肥大细胞增多,或者像一些特殊的淋巴细胞增多,那么由此分泌一些炎症的因子的水平也是增高的。



那不仅仅如此,其实这些病人的全身的炎症水平都是高的。


这个是出乎我们的意料,无论是我们自己的研究,还是别人的研究,都会发现这一类病人的外周血里面的,白细胞、白介素的水平,白介素10和白介素12的水平,包括它们的比值都会有变化。


而且特别有意思的是,我们自己的研究发现,如果给这些病人用益生菌来调节肠道的菌群,病人症状明显缓解,不光是腹部的症状,也包括精神的症状。那么同时呢,让我们也没有想到的是,全身的炎症水平也有下降。



那么,这些人的炎症从哪里来?那么实际上呢,对于病人的粪便的情况,特别是粪便里菌群的情况,是我们特别重点考虑的。


实际上,在过去的这些年里面,大家有可能了解更多这些病人的肠道的菌群的综合的情况。



在2019年,我们自己和国外的专家都分别发表了,关于肠易激综合征患者肠道菌群变化的一个Meta分析。


虽然研究不是那么多,但结果显示这些病人的肠道菌群都是有变化的。就是主要表现在多样性的变化,还有结构的变化。


其实不同的研究,在不同区域开展,采用不同方法,针对不同的测序片段等等,都不完全一样。但是总的来讲,厚壁菌门和拟杆菌门的比例是会有变化。


同时也有人做了大便的菌群还有黏膜的菌群的对比,发现两个也是不太一样。



那么不光如此,我们的Meta分析也显示,肠易激综合征的病人的粪便短链脂肪酸的水平,也是有明显的变化。


一个是总酸的含量的变化,那不同的肠易激综合征亚型呢,它的短链脂肪酸的变化的情况也不太一样。


对于便秘型的病人,看到的结果是丁酸、丙酸的水平是降低的;那么腹泻型的病人的丁酸水平是增多的。



那么刚才提到,这一类病人常常合并精神心理的问题。那么对于这样的共病的病人,他们的肠道菌群特点是什么?


那我们就分别对这两类病人,以及他们合并存在的这样的三组病人,再加上对照进行了肠道菌群的结构的分析。


出乎意料的发现,对于肠易激综合征的病人和抑郁的病人,在门的水平上,他们的肠道菌群的结构是非常相似的。


那如果再去往下分,确实是有一些不一样。特别是功能的分析,我们也发现它们不太一样。但是整体的结构看上去,是非常有意思——非常相似。



我们刚才说,病人出现这么多的表现——肚子的表现,腰背疼痛,甚至出现精神心理的问题。那病人的大便有多不好,大家能想象出来吗?



如果我们取一点点病人的大便,给到无菌大鼠,我们看看会发生什么样的变化。可怜这个大鼠,接受了粪菌移植以后,真的就不好了!


不光是肠道出现了炎症,而且大鼠也出现了内脏的高敏感。大鼠不会说,但是它会动,我们给它一点点刺激,,它通过它的形体表现出来,它真的是很疼。


另外我们去看大鼠的情绪的状态,把它放到水里。正常的大鼠会求生,它会在里面使劲地游。但是接受了病人的大便的老鼠,往水里一放,淹死算了,它也不想活了,它肯定挺难受的。



但是这个过程不仅仅局限在此,没有想到大鼠的中枢出现了炎症。我们看到大脑的一些区域,看到脊髓的腰骶段的区域,出现了小胶质细胞的激活,数量的变化和形态的变化。


那我们知道,其实小胶质细胞是中枢的炎症的细胞,相当于外周的巨噬细胞。


它们被激活,其实说明是有东西刺激它了。我们也能理解,从这觉得,是不是跟这个有关系,老鼠会出现情绪的变化,会出现情感的变化。



那么还不仅如此,我们看到小胶质细胞的变化,跟大便里边一些产丁酸、产乙酸的菌的水平,以及一些益生菌的水平是一个非常相关的关系。


那么这些产丁酸、乙酸的菌的水平越低,这些益生菌的水平越低,那么小胶质细胞的变化越明显。这些细菌、这些酸对小胶质细胞可能是有一个保护作用的。



那我们也发现,接受了病人大便的老鼠,肝脏里出现了明显的变化。出现了Kuffer(库普弗)细胞的增生,出现了炎症水平的增高,包括肿瘤坏死因子TNF-α和干扰素-γ的水平的变化。



那么在这个过程中,如果我们觉得它很重要,那我们给一些干预,会不会影响它呢?我们就想到了咱们传统的一个天然药物,叫小檗碱,我们也叫黄连素,消化科大夫用得很多。


那我们把小檗碱给了老鼠以后呢,同样也还是灌病人的大便,同时把小檗碱给进去,发现它能够明显地影响大便的结构和多样性。


那最有意思的是,它使得大便的结构和多样性呢,就变得跟接受了正常人大便的老鼠很像。其实这两个人完全没有关系,一个正常人,一个病人,所以这个非常有意思。



那我们刚才讲,其实对于肠易激综合症的病人,幼年时候的应激或者现在的生活的应激状态,可能都是诱发或者加重疾病的很重要的原因。


那为什么应激会促使出现肚子的症状或者消化道的症状呢?


可怜的老鼠再一次被放到了水里边,我们有一个避水应激实验,老鼠其实是比较紧张的站在一个水中的小孤岛上,尽量不要掉下去。那么这样的三五天以后,我们再去看这个老鼠,发生了很多变化。


首先老鼠出现了排便的次数多了,排便的大便的性状的变化;另外老鼠也会出现内脏的高敏感,它容易疼。


再有就是我们看它的大便的细菌的变化,不是那么显著。但是如果我们仔细去看,有一些菌还是有变化,这些菌呢,我们发现它们是产丁酸的一些菌。



这里面最明显的相关的是罗斯氏菌,那我们就专门的把这个菌拿出来,灌给同样是接受应激刺激的老鼠。就会发现,这个菌真的是太神奇了。


无论是激素水平,就是我们说应激的水平,应激激素的水平,还是老鼠的内脏敏感性,还是老鼠的排便情况,通通的都有改善。



那么第三方面呢,其实对于这一类的病人,TA其实是有些遗传易感性的。所以就有人研究,我们自己也做了中国人的对于肠易激综合征的易感性的研究。


就会发现,对于这样的病人,TA基因的变化或者是说基因多态性的变化,那么有一些跟炎症水平有关的一些基因片段,确实是发生了变化。


那么这些变化,不光是它们的突变的情况发生变化,而且这个变化,跟我们检测到的外周血里边的相关的细胞因子,比如说白介素10的水平特别有关系。


那这个反过来也能解释,就是携带这些基因的人,比如说,携带的白介素10片段的基因水平越高的人,TA可能在同样的炎症刺激下,就不太容易出现相关的一些症状。



说了这么多,对于肠易激综合症,我们分析了这么多的原因。那我们说,病人坐到我们面前,我们总是要诊断的,我们靠什么诊断呢?


实际上TA有典型的症状,我们刚才提到了这样那样的系列的症状,而且这症状持续一段时间,发作有一定的频率,这个都是有诊断标准的。


我们说一般要持续半年以上这样的,如果说急性胃肠炎三五天好了,这肯定不算。


那么同时呢,针对这些病人,我们可以根据TA的大便的性状,来判断到底是便秘型的还是腹泻型的,还是腹泻、便秘交替型的。


如果大便特别干特别硬,像小球一样,那根据大便性状,基本上是分在便秘的这种状态;如果大便水样的或者完全糊状的,那么我们就把它归到腹泻型。



那么除此之外呢,我们发现很多疾病的提前化,包括结直肠癌。所以,我们对一些出现报警症状的情况,还是要特别小心。


比如说,没有什么特别的原因,这个病人最近突然出现了消化道的症状——腹泻,特别是大便里如果再带点血,或者是年龄很大的人,突然出现消化道症状,或者是说TA有消瘦、贫血等等。


要有必要的话,这些我们都是要除外诊断。



那么对于肠易激综合征这样的病人的治疗,其实消化科医生是感到很棘手的。我们在门诊,如果是说看20个病人的话,可能会花在这样的病人身上的时间,都要比别的病人多很多,因为要反复的去解释去说。



我们刚才提到,它有那么多的可能原因,包括炎症,包括应激等等,那么在治疗方法上呢,看起来也是有不少。


我们作为医生老说,如果这个病,说治疗方法特别简单,就一种方法,比如说大叶性肺炎,我们就抗生素治疗,那这个病就好治。


如果这个病的治疗方法能列一个大表,那说明这个病真的是不好治。那我们看到,实际上作为这个病的指南里边,真正高级别推荐的治疗方法非常有限。



那我们分别的去看。


古人讲“病从口入”,特别是消化科医生,那我们更关注病人的饮食。比如说,我们自己都有经验,这段时间可能有点便秘,我们会说你多吃点蔬菜水果呀,你多喝点水啊,这就是非常正确的一个指导。



那在这里面,特别的有一类的食物,我们叫它FODMAP食物。这一类食物是什么呢?它是一类这种富含短链的碳水化合物的食物,它里面富含的东西包括低聚糖、单糖、双糖还有多元醇等等。


这些糖类,这些短链的碳水化合物呢,它们很多不被人体自身吸收,其实细菌喜欢它们,很多细菌把它们当粮食,细菌作用在这些糖上面,就让这些食物成分分解以后产气。


比较多的产气,病人会出现腹胀。同时这些小分子,可以使得肠道的渗透压增高,病人出现腹泻。


所以对于这类病人,我们会建议TA少吃FODMAP食物,特别是你吃什么不舒服,你就尽量少吃这类的食物。这里面我们可以看到,比如说苹果、西瓜还有一些富含果糖蜂蜜等等。



那么跟它对应的,就是所谓低FODMAP饮食,就是含糖或者短链的碳水化合物比较少的食物。比如说,像香蕉,像菜里面的西红柿、黄瓜、蓝莓等等,那这些东西吃进去呢,肠易激综合征病人的感受可能会好一些。



但是实际上,我们特别限制这样的饮食以后,病人是不是能好呢?过去的一些研究报道显示,好像还是有些效果,病人的临床症状,包括腹痛、腹胀、腹泻都会有好转,同时肠道菌群变化,这是一定的。


但是随着研究的逐渐的扩大和深入,也会发现一些问题。因为其实这些糖类,也是细菌的粮食和原料,它们赖以生存的一些原料。


那我们发现,在这些低FODMAP饮食以后,虽然病人产气少了,也不怎么拉肚子了。但是可能在伴随着有一些细菌,它就长得不好了,这里面可能含有益生菌,包括双歧杆菌。


再有就是我们每一个人,其实情况都不一样的,并不是所有的饮食的剔除都能发挥作用,我们需要个体化治疗评估和治疗,以提高疗效,减轻副作用。



那另外呢,我们说到肠道菌群,就会想到益生菌和益生元。那这些呢,其实也是因人而异的。


现在已经有的研究,结论也不太一样,有的觉得是有效,有的觉得是暂时有效,停了以后就又不好,有的觉得是根本没效。


那这里面,其实很重要的原因,就是说你的肠道的基础是什么,就是你菌群的基线如何。另外,你给的菌是什么菌,是不是你真的缺的,还有就是菌的存活度等等这些都需要考虑。


所以现在大家觉得,对于这一类的治疗,不光是说需要大样本严格设计的对照研究,还需要精准到个性化的设计,个性化的研究,个性化的来施治。



那么再就是抗生素,在美国,FDA已经把肠道不吸收的利福昔明,作为腹泻型肠易综合症患者的用药,放到指南里边,这是非常明确的。


那我们刚才讲过,就是临床上我们使用黄连素,一次三片,一天三次这样的用,确实对病人有效。


我们的研究也提示,其实它不光对肠道菌群有改变,对全身其他的方面有改变,特别是对中枢炎症有改变。我们自己觉得,其实这个药特别值得深入的研究。有没有可能成为一个非常有潜力的,治疗肠易激综合征的,也是中国特色的一个药。



那么再有就是粪菌移植,我们到现在看到的文献并不是很多。


那么今年发表的一个关于粪菌移植治疗肠易激综合征的Meta,收集了4项研究,总共的病例数也就250多例,并不是很多。那这个结果呢,大家也可以看得出来,就是有好有坏,有的就有效,有的就没效。


这个其实也牵扯到粪菌移植的适应症,病人的基本的状况,你给进去的是什么样的菌,是不是要进行个体化的去分析等等这些。所以还需要进一步的研究,这还处于非常初期的起步阶段。



那么再就是抗精神病的治疗,比如说抗抑郁治疗,抗焦虑治疗。实际上,在我们看到的JAMA杂志在 2015年发表的对于肠易激综合症的指南里面,高循证级别证据的只有抗抑郁治疗。


所以我们临床上也确实看到,如果你能够诊断病人同时合并有抑郁的状况,抑郁症或者是焦虑症,那么我们给予相关的抗精神病的用药,确实病人能够好一点。现在其实消化科也在做联合的门诊,跟精神心理的医生一块在治疗这样的病人。


那我们自己的研究也发现,其实我们给同时有消化道和精神症状的病人,用了单纯的抗抑郁治疗以后,病人不光消化道症状改善,精神症状改善,同时病人的全身的炎症的情况也得到了改善。


实际上,躯体真的是一个整体!



那么总结下来呢,这个病涉及的人很广,在人群里面大概5-10% 会受这样的一个困扰,这个比例是很高的。


另外呢,它带来的负担很重,不光是病人自己的负担,生活质量很差;病人总是觉得不舒服,TA会做很多检查,带来的医疗资源的占用的负担。


这些也是我们大家都在致力于这些研究的一个很重要的原因。


所以怎么样保障一个良好的肠道的状况?实际上,我们保持良好的生活习惯,健康的饮食、适当的运动、比较良好的卫生状况等等这些,其实是可以从整体上改善我们的肠道的情况,改善我们的健康的情况。



那么我们再看到,在700多年前,我们的古人在《脾胃论》里面提到,人是以水谷为本的,那么如果内伤了脾胃,百病由生。其实就是说,如果你肠道出了问题,哪都可以出问题。


另外就是在200年前,国外的学者也说,说你有一副好肠道,要胜过一个好脑子。


当然我觉得这一方面是说,你胃肠舒服了,你不用受到困扰;再一个,我们研究也发现,你胃肠好了,肠道里头、脑子里头都没有炎症,那我们想象的那些相关的病可能就会很少。


所以呢,我们真的要关爱自己的肠道,这样才能保持我们的健康。



最后,特别感谢我们的团队,也感谢跟我们这些年来一块儿走过来,关注肠道的微生态,我们北大的工学院的朱怀球教授的团队。


谢谢大家!




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