"芳·华"视界| 专访天坛医院江涛 : CELL文章中发现了脑胶质瘤哪些秘密冀望活跃靶点c-Met及相关靶向药物

Original 神外前沿采编神外前沿 2022-04-17

胶质瘤大会访谈

第三届胶质瘤大会/ 2019华山胶质瘤会议

神外前沿讯，十五载弹指一挥间，自2004年从美国回国，在王忠诚院士亲自支持下开展脑胶质瘤MDT治疗和研究以来，北京天坛医院/北京市神经外科研究所的江涛教授一直专注在脑胶质瘤领域。

这十五年来，江涛教授团队在脑胶质瘤MDT模式推行、唤醒手术推广、基因库建立、学术组织建设、发病机制研究与药物研发等诸多领域，都做出了大量开拓性的工作。

2018年10月，江涛教授团队在脑胶质瘤研究领域取得重大突破，与香港科技大学、北京师范大学等团队合作，在国际顶级学术期刊CELL（五年影响因子33.796）杂志发表了相关研究文章。（详见CELL文章）

CELL的文章中发现了脑胶质瘤哪些秘密，哪些研究成果可以转化到临床，靶向药的方向何在，未来还有哪些新的研究计划，脑胶质瘤学术组织和会议如何发挥作用？

就这些热点话题，在近日举办的第八届华山脑胶质瘤诊断与治疗学习班（日程详见）上，江涛教授接受了神外前沿新媒体的专访。

芳·华视界大会专辑

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最新日程：第三届中国脑胶质瘤学术大会

访谈内容如下：

CELL文章

神外前沿：您在《CELL》杂志发表的文章中（详见CELL文章），发现了METex14和ZM融合基因的相关机制，请问文章发表之后，基于这个发现的伯瑞替尼靶向药等，有什么最新进展？

江涛：靶向药伯瑞替尼现在已经在开展Ⅱ期多中心临床试验（点此详见临床试验），目前已经有病例开始入组了，由北京天坛医院的李文斌教授和邱晓光教授作为组长，负责这个临床试验项目。

我们的文章在《CELL》发表以后，在国内外反响很好，大家认为我们找到了低级别胶质瘤恶性进展的明确机制，过去只知道c-Met的激活跟胶质瘤耐药相关，但是通过我们的研究发现c-Met是一个二次事件。

ZM融合基因和14号外显子跳跃(METex14)是一次分子事件，可以刺激c-Met，不依赖于肝细胞生成因子HGF激活，并且可以持续激活，激活强度很高。

这个机制搞清楚之后，未来可以根据这个机制解释为什么脑胶质瘤会对替莫唑胺产生耐药，为研发更多的靶向药物提供很好的前期基础。

我们也希望伯瑞替尼的Ⅱ临床试验完成以后，可以开展一些伯瑞替尼联合其他疗法，比如联合化疗、靶向治疗，以提高治疗效果，这是我们未来的一些打算。

c-Met新发现

神外前沿：随着样本量的扩大，ZM融合基因在继发胶质瘤细胞瘤中的占比是否逐渐变少？

江涛：ZM融合基因在继发胶质母细胞瘤中占15%-20%，但c-Met异常激活这个分子事件在脑胶质瘤中可能还是很多的。

我们正在做一个以c-Met为主的跨平台、跨模态的基因分析，从DNA到RNA，研究哪些调控可以使c-Met异常表达，这类病例加起来就很多了，这就展现一个良好的治疗前景，未来会使更多的患者从中受益。

目前已经有了初步结果，c-Met异常激活各种原因的分子事件很多，因为14号外显子跳跃、转录后调控水平上小RNA的一些调控也可以使c-Met增高，所以说未来c-Met很可能是一个很活跃的靶点。

神外前沿：就是说这个靶点要比ZM融合基因占比高很多？

江涛：对。c-Met是一个二次分子事件，也就是说很多原因可以使它增高，其中ZM融合基因和14号外显子跳跃很明确地可以使c-Met异常增高，且不依赖常规路径激活，所以恶性程度高。

神外前沿：针对c-Met的应对措施是替莫唑胺化疗还是伯瑞替尼？

江涛：目前胶质瘤中没有针对c-Met的药物上市，我们的伯瑞替尼上市之后将会是第一个。将来可以把伯瑞替尼和替莫唑胺合用或其他靶向药物治疗，都会使患者获益。

c-Met是一个很活跃的基因，国际上在其他肿瘤中的应用也刚开始，我们在c-Met的研究方面在国内国际应该都处于比较前沿的位置。

神外前沿：c-Met异常激活主要在低级别胶质瘤还是高级别中多？

江涛：都有，高级别更多。

靶点耐药难题研究

神外前沿：靶向药物有靶点的漂移和脱靶问题，您怎么看？

江涛：靶点的漂移和脱靶是一个特异性的问题，我们的伯瑞替尼特异性很高、很明确，并且是个小分子化合物，化学结构上可以和c-Met产生良好结合。并且与克唑替尼相比，伯瑞替尼的契合度更好，结合点是由清华生命科学院的施一公院士课题组帮我们做的结构重建。

虽然靶向药物是有效的，但从国际上看，应用靶向药物一定会产生耐药，所以我们已经在考虑如何解决耐药的问题了。实际上我们最近又发现了一个新的化疗耐药机制，未来化疗药和c-Met抑制剂联合应用可能效果更好。

神外前沿：就是患者第一次治疗之后很有效果，复发之后再检测，可能又产生了很多新的靶点，c-Met能解决这个问题吗？

江涛：解决不了，但是我们现在已经开始研究了，不断用伯瑞替尼刺激之后，建立耐药株，再分析它的路径，实际上我们已经找到了一个方法。

免疫治疗

神外前沿：从您的研究来看，您觉得胶质瘤近期的突破是在靶向还是免疫？

江涛：实体瘤包括肺癌、肝癌、乳腺癌都走到免疫治疗的阶段了，但胶质瘤还停留在化疗药物的阶段，所以现在谈免疫治疗还为时尚早。

神外前沿：您的意思就是化疗-靶向-免疫，这是一个序贯的发展途径？

江涛：对，目前胶质瘤的靶向药研究还得加强。

研究规划

神外前沿：您的团队现在对胶质瘤的研究有针对于影像的、病因学的、免疫和靶向的，那下一步的整体研究规划是怎样的？

江涛：自我2004年回国以后，我们在王忠诚院士的支持下，最早在国内成立了胶质瘤诊疗中心，是一个跨学科的，包括了放疗、化疗、影像科、病理科医生，我们称作MDT，这一定是一个发展方向。

另外，我们的研究也是走在国内前列的，我们的研究组分几个方向进行研究，比如说影像基因组学研究，干细胞耐药研究，也有一个研究员在尝试做免疫治疗研究，现在正在做一些临床前的实验，希望这些方法未来陆陆续续推到临床，使更多患者受益。

唤醒手术

神外前沿：关于胶质瘤手术，您是很早做唤醒的，您觉得唤醒技术现在还是一个前沿技术吗？或者说是否有普及的必要性？

江涛：唤醒手术是多学科合作的，包括内外科、麻醉科、认知、影像，是能体现一个团队综合实力的。在国内并不是每家机构都能开展，即便开展了，也并非一定开展得很好。这类患者主要是功能区胶质瘤，本身存在一定风险，处理不好多数跟唤醒技术没有关系，更多的是术者的经验。只有术中有经验的基础上，再加上唤醒技术，才有可能保证患者的安全。

基因库

神外前沿：您的中国脑胶质瘤基因库已经扩展到亚洲了，未来有什么进一步打算？

江涛：我们的亚洲脑胶质瘤基因组学图谱计划(AGGA)数据库已经跟韩国、中国香港地区联合分析，从其他人群来看，基因突变有种族差异，我们数据的初步分析来看也存在差异，适用于欧美人群高加索白人种的治疗方法很可能不适合于东亚人群，这也为我们国家研究治疗方法，包括药物、器械，提供新的契机。

学术组织

神外前沿：在中国医师协会胶质瘤专委会之后，您又成立了中国抗癌协会脑胶质瘤专委会这个组织，这两个组织未来在国际化学术研究和交流方面有什么规划？

江涛：中国抗癌协会本身在樊代明院士的带领下肯定是要走向国际化，所以我们在中国抗癌协会脑胶质瘤专委会下成立了一个面向国际的国际交流与合作学组，由李文斌教授负责，目前报名情况很踊跃。

我们的国际交流与合作学组是面向世界华人的，因为在国外有很多优秀的做神经肿瘤的华裔专家，很乐意为祖国服务。

在医师协会和抗癌协会的两个胶质瘤专委会中，抗癌协会的可能更倾向于国际化，但是每年我们会把两个胶质瘤专委会合在一起办胶质瘤学术大会，以胶质瘤为主，同时关注一些脑转移癌，以及一些其它的颅内肿瘤，把它变成一个广泛的学术组织，这是我们未来的目标。

青年培养与学术大会

神外前沿：第三届脑胶质瘤大会上（日程详见此），您期待会产生什么样的学术成果？

江涛：我们邀请了一些国际上在这个领域中的知名专家，希望他们的一些学术思想通过面对面的交流传播到国内，同时也希望国内一些优秀的研究成果可以展示出来，促进双向交流。

特别值得高兴的一件事就是，我们针对40岁以下年轻研究者设立了“优秀青年科技工作者”的奖项，评价标准是发表SCI文章10分以上，今天有十位年轻研究者评选通过，其中有两位来自中国科学院系统，还有一位来自市级的三级甲等医院。

从这个角度看，这些年来胶质瘤专委会的学术宣传和学术引导是对的，一个年度发表了十篇10分以上的SCI文章，在中国胶质瘤历史上还是第一次，这也证明我们在胶质瘤研究领域的实力在逐步提高，还是很了不起的。

神外前沿：大会中对一些基层医生的培训主要体现在哪些方面？

江涛：主要是规范化治疗，大会也有两个专场，主要讲MDT和规范化治疗的，今年我们在西安会上会推出中国第一个脑胶质瘤诊疗规范（规范详见此），推出之后肯定会对国内胶质瘤的规范化治疗、个体化治疗产生积极的推动作用。

受访者简介

江涛教授 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科，主任医师，教授，博士生导师。现任北京市神经外科研究所副所长，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心副主任，首都医科大学脑胶质瘤临床诊疗与研究中心主任，北京脑重大疾病研究院脑肿瘤研究所副所长，中国医师协会脑胶质瘤专委会主任委员、中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员。首任中国脑胶质瘤协作组组长，中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA)负责人。主持制定了脑胶质瘤术中唤醒手术专家共识，主持编写了《CGCG clinical practice guidelines for the management of adult diffuse gliomas》，《中国脑胶质瘤分子病理诊疗指南》，《成人幕上低级别胶质瘤的手术治疗指南》。国家863科技计划及国家十一五支撑计划首席科学家，主持承担国家重点研究计划精准医学“精准医学研究”，国际合作重大专项项目，国家自然科学基金重大科学计划等项目。发表SCI收录文章100余篇，主编、副主编论著4部。荣获2017年国家科技进步奖二等奖1项, 2012年教育部科技进步奖1项，中华医学二等奖1项，北京市科学技术进步三等奖3项，王忠诚医学奖励基金一等奖3项等。多本国际杂志如《neuro-oncology》《plos one》《Current Signal Transduction Therapy》等杂志编委，学术编委，或主编。

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