儿童视路胶质瘤的诊疗现状 |【中华神外】2017年第四期“综述”
神外资讯【中华神外】专栏，每周二发布一篇精选文章，今天刊登的是，由首都医科大学附属北京天坛医院刘玉含、田永吉在《中华神经外科杂志》2017年第四期“综述”上发表的《儿童视路胶质瘤的诊疗现状》，欢迎阅读。
视路胶质瘤（optic pathway glioma，OPG）是起源于视神经、视交叉、视束或下丘脑的低级别星形细胞瘤，严重影响患者的视力及内分泌功能[1]。好发于儿童（＜18岁），约10%的患者≥19岁，女性占60%～75%。好发部位与年龄无明显相关，但可能影响预后，累及视神经的总病死率约为5％，而累及下丘脑的病死率约50％，患者的生命质量较差[2]。由于OPG的临床病程变异较多，加之患者年龄较小，治疗方式的选择较为困难[3]。过去10年，OPG的诊断和治疗取得了巨大进展，因此本文对OPG的临床特点和治疗策略进行综述。
一、临床特点
1. 与神经纤维瘤病的关系：
约20%的Ⅰ型神经纤维瘤病Ⅰ型（neurofibromatosis type 1，NF1）的患儿可能出现OPG，因此，OPG作为NF1的诊断条件之一。合并NF1的OPG患儿好发于视神经纤维，囊变少见，且几乎不影响视路走行。而散发的OPG患儿多累及视交叉及视交叉后部，囊变多见，导致视路变形，从而继发梗阻性脑积水[4]。合并NF1的OPG患儿大多＞1岁，而散发型的OPG多见于≤1岁的患儿，且肿瘤体积较大[5]。
2. 临床表现：
OPG最常见的临床表现是视力下降，局限于视神经的可出现突眼[6]。合并NF1的患者视交叉后结构受累时，视敏度下降最为严重。其他的临床表现包括视神经萎缩、斜视、眼震、发育延迟、头颅增大、运动失调和性早熟[7]。
3. 影像学表现：
诊断首选头颅MRI。典型的病变为T1加权成像（T1WI）呈低信号，T2加权成像（T2WI）呈高信号，均明显强化。病变多呈多叶状，偶可见囊变，尤其是非NF1患儿[4,8]。MRI弥散加权成像可以鉴别OPG与下丘脑错构瘤、髓鞘空泡化，尤其是合并NF1的患儿。合并NF1的OPG患儿视交叉或视交叉后部受累时，极易出现肿瘤进展或视力恶化，因此在视力下降前行头颅MRI检查从而诊断OPG，可以有效改善视力预后[9]。然而Blanchard等[10]的研究结果表明，对于＜6岁合并NF1的OPG患儿，行系统性头颅MRI检查并不能改善预后，而是否进行神经系统影像学检查，应该根据每年的临床症状和眼科评估结果来决定。
4. 病理学表现：
OPG多数为低级别胶质瘤，毛细胞型星形细胞瘤多见[3]，瘤内可见未成熟的星形细胞，胞核不规则、无核分裂像，常可见Rosenthal纤维、微囊泡及局部钙化。儿童OPG偶可见高级别的病变。
二、治疗策略
1. 手术治疗：
OPG的手术治疗一直未达成广泛的共识。通常有以下情况应考虑手术：单侧视神经受累导致眼球突出，影响容貌、失明或二者同时存在；视交叉外生型导致占位效应或脑积水[11-12]。视交叉弥漫性受累或广泛浸润性病变是手术的相对禁忌证。手术的作用是延缓药物治疗时对神经发育造成的毒性效应，尤其是年龄偏小的患儿[13]。El Beltagy等[14] 认为手术治疗可以缓解患儿脑积水等颅高压症状，并行活检可以明确肿瘤病理类型。而一项多学科共识声明（小儿神经外科，巴黎2011）认为，部分经化疗或放疗失败的OPG患儿，手术治疗可以控制或者延缓肿瘤进展[5]。总之，手术治疗OPG可以控制肿瘤进展，还可以明确肿瘤的病理类型。
肿瘤减压术被证明是安全有效的[15]。运用术中MRI结合先进的神经导航技术，可以在最大程度切除肿瘤的同时保留功能，但其临床意义尚不明确[16]。有文献报道，OPG患儿在肿瘤减压或者活检手术后，未做任何辅助治疗，肿瘤会自行退缩[12,17-19]，但是均为个案报道。而且对于＜1岁的患儿，手术本身对神经发育的风险也必须评估。有研究认为，对于＜3岁的患儿，与单纯化疗相比，肿瘤部分切除没有明显优势[20]。
对于合并NF1的OPG患儿，手术则应另外考虑。因为这种情况下肿瘤体积较大，＞6岁的患儿病变进展少见[21]，且完全切除肿瘤后复发概率是散发OPG患者的2倍[22]。此外，NF1患儿更易患有侵袭性的OPG，与非NF1的OPG相比，更有复发的倾向[22-24]。因此对于合并NF1的OPG患者应尽量避免手术[25]。
总之，对于仅有视神经受累的OPG患儿，大部切除肿瘤预后良好，15年随访的生存率为92%，对于位于视交叉后的病变，单纯手术切除后10年的无进展生存率仅为41%[26]。一般认为手术治疗后患儿会有轻度的神经精神。但是术后神经认知功能难以客观地评价，因为难以判断是来自手术还是病变本身的原因。
2. 化疗：
目前认为化疗的作用在于延缓或者避免采用有潜在长期毒性的治疗手段（如放疗），尤其对于＜3岁的患儿，从而为患儿中枢神经系统的发育争取时间[20]。国外曾推荐化疗作为＜7岁的OPG患儿的一线治疗方案，而≥7岁的患儿则推荐放疗作为一线的治疗方案[27]。但近年来，为了避免患儿进行放疗，化疗几乎成了所有年龄段OPG患儿的一线治疗方案，前提是患儿能够耐受。
Packer等[28-29]采用卡铂和长春新碱对患儿进行化疗（诱导期10周，维持48周），结果显示，2年的无进展生存率（progression free survival，PFS）为75%，3年为68%，尤其是对于＜5岁的患儿效果更好。Moreno等[30]。通过系统性分析发现，化疗并不能完全改善OPG患儿的视力。虽然化疗可减小或者控制肿瘤的体积，保留或改善患儿视力及内分泌功能[14，31]，但是效果并不理想。由于缺少靶向性的化疗药物，所以目前化疗只能作为病情进展时延迟放疗或手术的补充手段[32]。目前最新的研究结果显示，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路在儿童低级别胶质瘤中表达活跃，但不同的临床亚型表达不同，而且mTORC2在合并NF1的OPG患儿及其他肿瘤中的激活不同，提示，mTOR在儿童低级别胶质瘤中可能是一个潜在的治疗靶点，值得进一步研究[33]。
3. 放疗：
1956年Taveras第1次明确放疗在视神经及视交叉胶质瘤中的作用[34]。之后，RT在OPG的治疗中发挥重要的作用。目前OPG的治疗原则是尽可能延缓放疗的应用。关于治疗对OPG的治疗方法，最常用的是外放射治疗，其中最经典的是三维适形放疗，尤其调强保护重要的组织结构，但须考虑正常组织所能耐受的剂量。目前最优化的治疗方法是直线加速器为基础的立体定向多分割放疗，这种方式可以精确定位肿瘤边界[35]。放疗剂量一般在35～65 Gy，然而效果最好的一般在45～56 Gy[36-38]。多数学者认为，＜7岁的患儿可以把化疗作为一线治疗。7～10岁的患儿治疗仍存有争议。对于＞10岁患儿可用50～54 Gy放疗，每次剂量为180 cGy[39-40]。需要注意的是，合并NF1的OPG患儿继发内分泌功能障碍、发育障碍、认知功能障碍及血管增生疾病的风险要显著高于散发的OPG 患儿[41]。
对于肿瘤进展或视力恶化的OPG患儿来说，放疗是最有效的治疗方式，年龄较大的OPG患儿，疗效及预后较幼儿好[42]，但年龄是否影响预后目前尚无文献报道，有待进一步研究。有报道发现主要接受治疗的OPG患儿，其视力预后优于放疗前接受过化疗的患儿，肿瘤减压术加放疗可能会保留或改善OPG患儿的视力[43]。而且我们也发现前期对于有手术指征的患者，采取手术大部切除加术后放疗的策略，取得较好的疗效，长期的随访结果还有待进一步追踪[44]。
4. 预后：
与中枢神经系统其他肿瘤相比，儿童OPG若能接受最佳方案的治疗，一般预后较好。但是对于伴发NF1的OPG患儿，对治疗的反应仍存在不确定性，因此如何选择治疗方案仍不乐观。德国癌症研究中心的一项研究结果显示，立体定向分割放疗具有良好的疗效和耐受性，5年PFS为72%，5年的总生存率（overall survival，OS）为90%，并且没有继发恶性病变[45]。而El Beltagy等[14]报道了65例OPG患儿，4年OS为86.3%，无继发恶性病变患者。我们前期报道了53例OPG患儿，5年PFS为73.2%。总之OPG为低级别胶质瘤，总体预后较好，多数患儿能够长期生存[44]。El Beltagy等[14]和Goodden等[15]的研究均发现年龄是影响OPG预后的最显著因素。而Opocher等[46]通过系统性回顾发现，与病情进展相关的危险因素包括：发病时年龄＜1岁，同时不合并NF1，视神经通路上偏后的病变。
OPG患儿接受治疗后神经认知功能方面也是评价预后的重要方面。有研究发现，仅接受化疗的患儿的平均智力商数 (intelligence quotient，IQ)为107，而接受放疗的患儿为88[47]。但该研究患儿的选择方面存在偏倚，因为仅重症患儿才接受放疗，同时手术本身也会导致轻度的神经精神功能障碍，所以将神经精神缺陷主要归因于放疗是欠合理的。但也有研究认为，合并NF1的OPG患儿放疗后发生神经认知功能障碍的风险要高于散发的OPG患儿[36,48]。
此外，OPG患儿继发病变也备受关注。有研究系统性总结发现，333例OPG患儿接受放疗，仅15例继发颅内肿瘤，发生率为4.5%[49]。内分泌功能障碍是OPG最常见的后遗症，主要的原因是肿瘤本身，好发于累及下丘脑的患儿，小部分由于治疗引起。常见症状如性早熟[7]、生长障碍等[50]。OPG放疗后遗症，最严重的可能是脑血管增生，如烟雾病[51-52]。
综上所述，儿童OPG是低度恶性胶质瘤，其临床过程和临床表现多样化且不易预知，相关治疗方式、治疗方案组合尚未形成共识。目前国际上倾向于首选化疗，如果有可能将放疗留给复发或者进展的患者，但是目前缺少有效的靶向性药物。放疗可以有效预防复发、控制肿瘤进展，但必须综合考虑放疗的不良反应。当前，国内对于严格选择的患儿，采用手术部分切除加放疗的治疗策略，取得了较好的疗效，当然还需要更长期的随访观察，以防出现潜在的不良反应。
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