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近日，权威学术期刊《科学转化医学》刊登了一篇有关CAR-T细胞的新研究，来自美国丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）和麻省总医院（Mass General Cancer Center）的科研团队，给CAR-T细胞设计了一套“开关”系统，能够可逆地调节其活性，有助于提高CAR-T细胞疗法的安全性。
CAR-T细胞是经过基因修饰的免疫T细胞，通过表达嵌合抗原受体（CAR），识别并结合癌细胞表面的蛋白，激活免疫反应，攻击肿瘤细胞。一旦注入患者体内，它们可在数周至数月内增殖并杀死肿瘤细胞。然而，在某些情况下，CAR-T细胞不受控制地增殖，会引起严重的炎性反应，危及生命。如果能够在不同时间点精确地控制CAR-T细胞的剂量，将有助于减轻毒副作用。为此，这支科研团队创建了一种分子开关来调节CAR-T细胞的活性。有意思的是，他们的调节方式看起来很简单，只需要给予一种常用的抗癌药物——来那度胺（lenalidomide）即可实现。
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为了构建这种分子开关，研究人员利用了一项被称为靶向蛋白降解的新颖技术。在细胞内，不需要的或异常蛋白质会被贴上专门的蛋白标签，随后被送入类似于垃圾处理站一样的区域得到处理。而包括来那度胺在内的少数药物可以通过该途径靶向降解特定蛋白发挥作用。研究人员利用这一机制改造了小蛋白标签，当这种降解标签被贴在CAR上后，在施用来那度胺期间，被标记的CAR就会被降解，从而阻止T细胞识别癌细胞。由于T细胞还会不断制造CAR蛋白，在撤除来那度胺后，新生成的CAR蛋白逐渐累积，CAR-T细胞恢复抗肿瘤功能。这种“关闭型”系统的目的是使患者能够暂时关停体内的CAR-T细胞，在降低短期毒性的同时，又不影响长期的治疗效果。科学家们还通过进一步改造与来那度胺物理相互作用的蛋白质，构建了一个“开启型”CAR。这个系统具备更高的安全性，T细胞需要同时在来那度胺和靶抗原的双重作用下才能被激活，因此只有在施加药物期间才能识别和攻击肿瘤细胞，从而可以控制T细胞激活的时间。如果用于治疗对来那度胺敏感的多发性骨髓瘤等癌症，开启型CAR-T细胞可以让免疫细胞和控制它们的药物发挥协同攻击效应。
CAR-T细胞疗法已经在多种血液肿瘤的治疗取得了令人瞩目的成功，迄今为止已有三种CAR-T疗法。科学家们正在研究一系列不同的方法，期望克服包括毒性问题在内的一些障碍，将CAR-T疗法的适应症覆盖范围扩大到其他实体瘤。丹娜-法伯癌症研究所肿瘤学系主任、共同通讯作者Benjamin Ebert博士表示：“我们的长期目标是开发出可由不同药物来控制的不同开关，最终拥有更复杂多样的细胞疗法。"参考资料:
[1] Max Jan et al., (2021) Reversible ON- and OFF-switch chimeric antigen receptors controlled by lenalidomide. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.abb6295[2] Scientists create ON-OFF switches to control CAR T cell activity. Retrieved 2021-01-07, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-01/dci-sco010521.php本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
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