肺癌ROS1融合克唑替尼耐药，继发PIK3CA点突变的治疗思路

ROS1（c-ros oncogene 1receptor tyrosine kinase）基因重排在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生的比例约为1%-2%，这些患者可以从ALK（anaplasticlymphoma kinase）抑制剂克唑替尼（crizotinib）的治疗中获益；但在初始对克唑替尼产生临床响应后，不可避免会产生耐药。目前对于ROS1重排阳性的NSCLC患者对克唑替尼产生获得性耐药的机制尚未完全确定。我们团队首个证实mTOR信号通路激活会导致ROS1重排阳性的非小细胞肺癌患者对克唑替尼产生获得性耐药。今天我们分享mTOR信号通路激活后的治疗思路。

Thorac Cancer

耐药机制

ROS1阳性耐药机制主要是：1.点突变，如G2032R、G2032K、D2033N、L2026M、S1986F、S1986Y、L2155S、G2101A、L1951R、K1991E、S1861I、V2054A、E1935G、L1947R、G1971E、E1974K、V1979A、V1979M、1981Tins、L1982F、E1990G、F1994L、M2001T、K2003I、F2004C、E2020K、F2024C、F2024V、L2028*、T2036*、C2060G、F2075V、F2075C、V2089M、V2098I、G2101A、D2113N、D2113G、M2314I、L2155S和L2223S；2.旁路激活，如EGFR、KRAS、KIT、PIK3CA、ERBB2；3.下游通路异常，如RAS/RAF/MEK通路、Pl3K通路、JAK/STAT通路。

治疗策略

1.旁路激活、下游通路异常：选择化疗或新一代靶向药物；

2.ROS1点突变：突变亚型不同对药物的敏感性亦不同，可以根据具体的点突变选择靶向药物，比如G2032R的潜在可用靶向药为卡博替尼、Ropotrectinib、AB-106。

案例分享

 一例66岁女性肺腺癌患者，通过PCR的方法检测发现为EGFR野生型、ALK重排阴性。该患者在接受了两次化疗（培美曲塞联合卡铂）后，使用NGS的方法对其血浆样本进行检测为ROS1重排阳性。她在接受了4次化疗（培美曲塞与卡铂）联合贝伐珠单抗的治疗后，使用了3次培美曲塞联合贝伐珠单抗的维持治疗；之后开始使用克唑替尼的治疗。在初期，她对克唑替尼的治疗有临床响应；但6个月后发生了爆发性进展。再次对她的血浆样本进行了NGS检测，检测出PIK3CA基因新的点突变(p.L531P)。

这是ROS1重排阳性的非小细胞肺癌患者由于旁路激活而对克唑替尼产生获得性耐药的第2个病例报告，这也是第1个证实mTOR信号通路激活会导致ROS1重排阳性的非小细胞肺癌患者对克唑替尼产生获得性耐药的临床实践报道。根据信号通路的作用原理，该患者使用了mTOR信号通路抑制剂依维莫司（everolimus）的治疗；然而，由于她的病情太严重了，最终还是死于循环衰竭。总体上，她在接受克唑替尼的治疗后获得了5.0个月的无进展生存期（PFS），总体生存期（OS）为16.0个月。

小 结

1.旁路激活是ROS1重排阳性的非小细胞肺癌患者潜在性对克唑替尼产生耐药的机制之一，mTOR信号通路抑制剂的方案可能是治疗选择之一。

2.在靶向药耐药后需要及时进行基因检测，发现耐药靶点，以便及早给与精准治疗。

References

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics,2017. CA Cancer JClin. 2017 Jan;67(1):7-30. PMID:28055103.2. LynchTJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S,Okimoto RA, Brannigan BW, HarrisPL, Haserlat SM, Supko JG, Haluska FG, LouisDN, Christiani DC, Settleman J,Haber DA. Activating mutations in the epidermalgrowth factor receptorunderlying responsiveness of non-small-cell lung cancerto gefitinib. N Engl JMed. 2004 May 20;350(21):2129-39. PMID:15118073.3. PaezJG, Jänne PA, Lee JC, Tracy S, Greulich H,Gabriel S, Herman P, Kaye FJ,Lindeman N, Boggon TJ, Naoki K, Sasaki H, Fujii Y,Eck MJ, Sellers WR, JohnsonBE, Meyerson M. EGFR mutations in lung cancer:correlation with clinicalresponse to gefitinib therapy. Science. 2004 Jun4;304(5676):1497-500. PMID:15118125.

链接
肺癌ROS1融合克唑替尼耐药，后续治疗如何选择？本文作者