肺癌丨EGFR突变靶向治疗系列研究汇总

非小细胞肺癌（NSCLC）的形成与多种致癌突变密切相关，如EGFR突变、ALK/ROS1重排、MET14外显子跳跃、RET重排等。靶向药物因此开始显山露水，因其高效、低毒、特异性强的显著优势，目前基本已霸占NSCLC一线治疗的宝座。

2019年，我们推出了“肺癌丨精准医疗”系列文章，因靶向药物发展迅速，接下来我们将对靶向治疗进行更新，方便大伙查找。

EGFR篇概要

第1代EGFR-TKIs

1. IPASS研究：吉非替尼 vs 化疗，PFS为9.6 vs 6.3个月

2. ENSURE研究：厄洛替尼 vs 化疗，PFS为11.0 vs 5.5个月

3. 一项研究：脑转移，厄洛替尼脉冲治疗

4. CONVINCE研究：埃克替尼 vs 化疗，PFS为11.2 vs 7.9个月

5. INCREASE研究：埃克替尼加量，L858R亚组PFS延长

第2代EGFR-TKIs

6. LUX-LUNG系列研究：阿法替尼延长PFS，具有抗少见突变活性

7. ARCHER 1050研究：达克替尼 vs 吉非替尼，OS分别为34.1 vs. 27.0个月，并且减量不减效

第3代EGFR-TKIs

8. ADAURA研究：奥希替尼术后辅助治疗，降低了80%的疾病复发或死亡风险

9. AURA3研究：晚期二线，奥希替尼 vs 化疗，PFS分别为10.1 vs 4.4个月

10. FLAURA研究：晚期一线，奥希替尼 vs 一代靶向药，OS分别为38.6 vs 31.8个月

11. 脑转移：AURA3研究、FLAURA研究亚组分析，奥希替尼可显著延长PFS

12. APOLLO研究：晚期二线，阿美替尼ORR达68.9%，PFS为12.3个月；脑转延长PFS

13. 一项研究：晚期二线，伏美替尼ORR为74.1%，PFS为9.6个月；；脑转延长PFS

EGFR-TKIs+抗血管

14. A+T（1代靶向药）：RELAY、NEJ026、ARTEMIS研究，A+T延长PFS

15. A+T（奥希替尼）：不论一线、还是二线，均不能明显延长PFS

EGFR-TKIs+化疗

16. JMIT研究：吉非替尼+化疗 vs 吉非替尼，PFS为15.8 vs 10.9 个月

17. NEJ009研究：吉非替尼+化疗 vs 吉非替尼，OS为52.5 vs 38.8个月

18. NEJ032A研究：奥希替尼+化疗 vs 奥希替尼，PFS为14.6 vs 15.8个月

耐药治疗策略

19. 详见正文

第1代EGFR-TKIs

吉非替尼、厄洛替尼

Ⅲ期临床研究（IPASS）：与传统化疗方案相比，接受吉非替尼靶向治疗的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的效果更优（ORR：71.2% vs 47. 3%，中位PFS：9.6个月 vs 6.3个月，中位OS：21.6个月 vs 21.9个月），毒副作用（如骨髓抑制）明显减少。该研究将吉非替尼确定为EGFR突变NSCLC 患者的一线治疗药物。IPASS的最新结果显示，无论EGFR突变状态如何，两组患者的总体生存率相似。

Ⅲ期临床研究（ENSURE）：厄洛替尼组及化疗组的中位PFS分别为11. 0个月和5. 5个月，中位OS分别为26.3个月和25.5个月，ORR分别为62.7%和33.6%。

脑转移

埃克替尼-国产

随机、双盲、平行对照临床试验（ICOGEN）：表明埃克替尼在治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC时，其疗效与吉非替尼相似，但其耐受性及安全性更优于吉非替尼。之后的一项Ⅳ期试验进一步证实了这一点。

Ⅲ期开放随机临床试验（CONVINCE）：比较了一线使用埃克替尼与传统化疗方案（“顺铂+培美曲塞”联合培美曲塞维持治疗）治疗ⅢB/Ⅳ期EGFR敏感突变的NSCLC患者。结果表明埃克替尼组的中位PFS较化疗组明显延长（11.2个月vs7.9个月）且前者安全性及耐受性明显优于后者，但中位OS两组并无显著差异。

INCREASE研究：肺癌靶向药埃克替尼，增加剂量可以增加疗效？

第2代EGFR-TKIs

尽管第1代EGFR-TKIs在晚期NSCLC的治疗中显示出临床疗效，但其中位OS与传统化疗相比并未显示出明显优势，且易耐药。

阿法替尼

Ⅲ期临床试验（LUX-LUNG3、LUX-LUNG6）：均表明阿法替尼作为EGFR突变NSCLC腺癌患者的一线治疗药物，与传统标准化疗相比，中位PFS、ORR均有显著改善，但中位OS无显著差异。在最新的LUX-LUNG6 亚组分析中显示，阿法替尼对EGFR 19del 突变患者的中位OS较化疗组有显著改善（中位OS：31.6个vs 16.3个月），但在L858R突变患者中无此差异。

ⅡB期临床试验（LUX-LUNG7）：比较了阿法替尼与吉非替尼在EGFR突变（19del、L858R）患者中的疗效，阿法替尼、吉非替尼ORR（70% vs 56%），中位PFS（11.9个月vs 10.9个月）及治疗失败时间（TTF：13.7个月vs 11.5个月）的差异均有统计学意义，但中位OS无统计学意义，且19del 及L858R两亚组之间的疗效的差异也无统计学意义。但对于EGFR非经典突变（如L861Q、G719S等）患者，第1、第3代EGFR-TKI 的疗效并不理想，而阿法替尼可显著改善此类患者的生存获益。

少见突变

达克替尼

ARCHER 1050是一项全球多中心、随机、开放性的Ⅲ期临床研究，旨在比较达可替尼与吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。第二代的EGFR TKI达可替尼是一种泛HER(EGFR/HER1、HER2和HER4)抑制剂，可选择性、不可逆地与其HER家族受体靶点结合，提供长效抑制作用。

研究设计（脑转排除）

患者基线特征

2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的ARCHER 1050研究数据显示，相比吉非替尼组，达可替尼组在无进展生存期（PFS）和OS上均有延长[1]，达可替尼成为首个提供临床意义OS改善的EGFR TKI。基于ARCHER 1050研究结果，达可替尼在全球陆续上市，2019年5月同样获批再国内上市。

2019年ESMO Asia大会上，经过47.9个月的随访后，ARCHER 1050研究的OS数据更新[2]。达可替尼组和吉非替尼组OS分别为：34.1个月 vs. 27.0个月。在亚洲患者中，两组的中位OS分别为：37.7个月vs. 29.1个月，提升了8.6个月（双侧检验P=0.0457）。

总人群OS

亚组分析

根据患者基因突变类型进行分析，19del突变患者中，达可替尼组和吉非替尼组的中位OS分别36.7个月 vs. 30.8个月；21 L858R突变患者中，两组中位OS分别为32.5个月vs. 23.2个月。除此之外，研究还发现，达可替尼剂量降低后，并不影响患者的OS获益。 

剂量减少vs亚洲人群OS

各剂量水平患者OS

2021年，Lung Cancer 公布了III期ARCHER 1050研究的更新结果[3]：在中国人群中，达可替尼相对于吉非替尼，两组ORR分别为77.1% vs. 72.7%，PFS分别为16个月 vs. 9.2个月，OS分别为32.5个月和24.9个月，与研究总体人群、亚洲人群有一致的OS获益。

IRC评估的PFS

中国人群OS

根据患者基因突变类型进行分析，19del突变患者中，达可替尼组和吉非替尼组的中位OS分别33.2个月 vs. 25.9个月；21 L858R突变患者中，两组中位OS分别为26.7个月vs. 23.2个月。

中国人群PFS：19del(上),L858R(下)

中国人群OS：19del(上),L858R(下)

安全性：亚洲人群中，达可替尼组最常见的不良事件（AE）为腹泻（90.6%）、甲沟炎（64.7%）、痤疮样皮炎（56.5%）、口腔炎（51.2%），而吉非替尼组最常见不良事件为腹泻（56.8%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（46.0%）、天门冬氨酸转氨酶（AST）升高（42.6%）。在所有接受达可替尼剂量减少治疗的患者中，第一、二次剂量减少后，3级腹泻、口腔炎、皮疹、皮肤干燥等的发生率普遍减少。

第3代EGFR-TKIs

目前临床上使用EGFR-TKIs 类药物治疗晚期NSCLC效果明显，但多数患者在治疗后6-13个月后出现耐药问题，表现为肿瘤进展，该现象被称为“继发性耐药”。第1、2代EGFR-TKI 耐药机制中最常见的为20外显子T790M 突变（40%-55%），第3代EGFR-TKIs专门针对T790M突变设计的药物。

奥希替尼

术后辅助治疗

AURA3研究

AURA-3研究[4]是一项随机、前瞻性、III期临床研究，纳入接受一代TKI类药物治疗进展且携带T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，符合入组标准的患者，按照2:1的比例接受奥希替尼80mg，口服，每日一次或化疗，化疗方案为培美曲塞(500 mg/m2)，联合顺铂75 mg/m2或卡铂(AUC=5)，化疗每三周进行一次，治疗上限为6周期。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或撤销知情同意。 

患者在进行筛选时，需要提供外周血，并基于Cbas方法进行T790M检测。患者接受双含铂双药化疗后未进展的患者，允许接受培美曲塞维持治疗。同时允许这部分患者交叉接受奥希替尼治疗，但不允许培美曲塞和奥希替尼联合应用。若疾病进展后，研究者认为患者可从奥希替尼的治疗中继续获益，则允许患者继续接受该药物治疗。 

AURA-3的主要研究终点为研究者评估的PFS，OS及安全线为次要研究终点。所有接受随机化的患者组成全分析集，至少接受一次化疗或奥希替尼治疗的患者组成安全性分析及集。OS定义为从随机化开始至患者全因死亡时间，每6周期进行一次疗效评估。研究采用RPSFTM方法对交叉效应进行校正。

最终数据截止时，有415例患者至少接受一次研究药物治疗。奥希替尼组和化疗组分别有279例和136例患者，73%的接受含铂双药化疗的患者进展后，交叉接受奥希替尼治疗，两组之间基线特点均衡可比。中位治疗暴露时间分别为13.8个月和4.3个月。数据分析时，两组分别有10%和0%的患者仍然接受研究药物治疗。最终数据分析时，奥希替尼组和化疗组分别有67%和66%的患者出现死亡事件。两组分别有21%和19%的患者仍然进行生存随访。

既往已发表的AURA3结果报告显示[5]，奥希替尼组、化疗组中位PFS（10.1个月vs 4.4个月），ORR（71% vs 31%），144例CNS转移中位PFS（8.5个月vs 4.2个月），ADR（23% vs47%）。

2020年《Ann Oncol》发布最终OS，两组中位随访时间分别为23.5个月和20.3个月。奥希替尼组和化疗组的中位OS分别为26.8个月和22.5个月，HR=0.87，P=0.277，差异无统计学意义。两组12个月OS率分别为83%和78%，24个月OS率分别为55%和43%，36%个月OS率分别为37%和30%(图2)。

两组的OS分析

OS的亚组分析

亚组分析：在绝大多数亚组中，奥希替尼展示了更好的疗效，但在男性以及基线有中枢神经系统转移的亚组中，率先接受化疗展现出了更好的获益趋势。基于外周血分析发现，外周血T790M突变阴性患者的中位OS为34.9个月，在数值上优于阳性患者的23.9个月。对交叉效应进行校正后，两组的OS分别为26.8个月和15.9个月。

安全性：安全性分析结果与既往报道一致，未出现新的安全性信号。两组分别有85%和89%的患者出现不良反应，其中3度以上不良反应发生率分别为9%和34%。奥希替尼组间质性肺疾病以及肺炎的发生率分别为2%和3%，其中分别有1%和2%的间质性肺疾病以及肺炎考虑和研究药物有关。两组分别有4%和1%的患者，因不良反应导致死亡。

FLAURA研究

556例未经治疗的晚期肺癌患者（EGFR突变：exon 19 del. or L858R）1:1随机分配为两组治疗：奥希替尼组和其他EGFR-TKIs。研究不排除CNS转移症状稳定的患者。所有患者给予试验药物治疗直到病情进展或副作用不能耐受或患者主动退出试验。对照患者被证实疾病进展或T790M突变的患者允许交叉到非盲奥希替尼治疗。

数据截止至2017年6月12日的前期FLAURA研究分析显示[6]，奥希替尼组、第1代EGFR-TKIs组ORR相似（80%vs 76%），中位PFS（18.9个月vs 10.2个月），ADR（34%vs 45%）。

2020年1月《N Engl J Med》公布了最终研究结果[7]，奥希替尼一线治疗NSCLC的中位总生存是38.6个月（95% CI，34.5-41.8），对照组中位总生存是31.8个月（95% CI，26.6-36.0），（死亡风险[HR]=0.80；95.05% CI，0.64-1.00；P=0.046）。治疗3年后，奥希替尼组有79/279例（28%）以及对照组26/277例（9%）继续接受试验用药，中位时间分别为20.7个月 vs 11.5个月。奥希替尼组中有42%的患者报告了3级或更高级别的不良事件，对照组则为47%。

OS

亚组分析

讨论：FLAURA纳入的患者均为未经治疗的EGFR突变阳性的晚期NSCLC，这些患者接受奥西替尼治疗后获得更长的PFS、更长的OS。两组随访时间至少39个月，即使存在从对照组交叉到奥西替尼组的情况，奥西替尼组的中位总生存比对照组多6.8个月，降低了20%的死亡风险。此外，36个月时奥西替尼组继续接受试验药物治疗的患者是对照组的三倍。即使奥西替尼组的患者服药时间更长，但二者的不良事件发生率仍相似。

分层分析中多数亚组观察到奥西替尼中生存获益，观察到使用奥希替尼的总体生存获益。而且每个亚组生存获益的大小各不相同，在亚洲患者以及L858R突变亚组中危险比接近1.0【2020ESMO丨肺癌，靶向治疗最新进展汇总，中国数据显示OS延长】亚洲患者的K-M生存曲线显示有奥西替尼早期获益趋势并一直持续大约3年的时间。作为研究的第二终点，本研究亚洲人群亚组分析数据不足以进行OS的分析。换言之，在亚洲人群一线用于NSCLC总生存是否获益还不得而知。此前的研究已经证实，EGFR T790M突变的患者奥西替尼比其他EGFR-TKIs治疗更有效。因此，该研究允许对照组交叉至奥西替尼组，这可能导致对照组的mOS延长（31.8mo）。之前的研究显示，一线或二线使用EGFR-TIKs治疗的mOS在18-28个月之间。最近的ARCHER 1050研究显示吉非替尼和达克替尼治疗的mOS分别为26.8mo vs 34.1mo。但ARCHER 1050研究和FLAURA不同，其并没有包括CNS转移的患者，而CNS转移意味着更短的生存期。FLAURA研究允许被证实EGFR T790M突变阳性的患者疾病进展后交叉到奥西替尼组接受二线治疗。疾病进展后，使用第一、二代EGFR-TKIs后将近50%的患者会出现EGFR T790M，从而为接受奥西替尼二线治疗创造了一个生物驱动因素。在真实世界有报道25-39%的患者接受一、二代EGFR-TKIs治疗后继续接受奥西替尼作为二线治疗。FLAURA研究对照组有31%（85/277例）患者交叉使用奥西替尼作为第一个后续治疗。两组中接受的后续治疗基本与治疗指南推荐相一致。奥西替尼组的大多数患者第一次后续治疗为化疗，而对照组中交叉使用奥西替尼是最常见的一种后续治疗。两组中接受另一种含EGFR-KTIs（不包括奥西替尼）方案的比例相似。两组接受第二次后续治疗病人的比例相似，接受的治疗类型也相似。在这两组中，约30%的患者中断了试验药物，也没有接受第一次后续治疗，因为其中约70%的患者死亡。数据与之前接受EGFR-KTIs治疗的研究结果一致。在EGFR突变的NSCLC患者中，诊断时即发现约25%的患者出现CNS转移，将近50%的患者诊断3年内出现CNS转移。FLAURA前期研究的结果表明，奥西替尼对于CNS转移也是有活性的。18个月时无进展生存率奥西替尼组和对照组分别为58% vs 40%（疾病进展风险[HR]，0.48；95% CI，0.26-0.86）。了解一线治疗后的耐药机制和确定适当治疗方法，分子耐受机制是重要的考量因素。初步数据表明，奥西替尼一线治疗耐药机制与接受奥西替尼作为二线治疗T790M突变的患者耐药机制类似。这种耐药机制也与使用一、二代EGFR-KTIs耐药的少见突变（除T790M以外）类似。一项II期ELIOS研究正在进行更深入的研究（NCT03239340）。基于接受一线奥西替尼治疗后耐药的最佳治疗模式的两项研究-ORCHARD研究和SAVANNAH-也正在进行。总之，将奥西替尼用于EGFR突变NSCLC的一线治疗比较其他EGFR-TKIs可以获得更长的总生存，且安全性相似。

脑转移

AURA3亚组分析：奥希替尼、化疗组CNS转移中位PFS（11.7个月vs 5. 6个月）和ORR（70%vs 31%）；

FLAURA亚组分析：奥希替尼组的中位PFS（未达到vs 13. 9个月）和ORR（66%vs43%）均显著优于标准治疗组。

阿美替尼-国产

伏美替尼-国产

2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了伏美替尼Ⅱb期研究结果[8]，伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC的肿瘤客观缓解率（ORR）为74.1%，疾病控制率（DCR） 为93.6%，无疾病进展生存期（PFS）为9.6个月， 而且对于预后生存不佳的脑转移NSCLC也显示较强的疗效。

在今年召开的第21届世界肺癌大会 （World Conference on Lung Cancer, WCLC 2020）上，公布了伏美替尼治疗CNS转移NSCLC的分析结果[9]。该结果来自于伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC的I-II期剂量扩展研究。结果显示，80mg伏美替尼治疗CNS转移NSCLC患者的CNS ORR为60.0%，160mg 伏美替尼治疗CNS转移NSCLC患者的CNS ORR为84.6%，DCR为100%。

不同剂量组CNS转移患者疗效结果（数据截止日期：2020-01-29）

缩写：CNS, 中枢神经系统；cEFR，CNS可评估疗效集；cFAS，CNS全分析集；ORR，客观缓解率；DCR，疾病控制率；PFS，无进展生存期 ; NR , 未达到

在安全性方面，伏美替尼治疗组有26%的患者观察到≥3级不良事件（AE），其中11%为治疗相关，各单项≥3级治疗相关不良事件均不高于1%；治疗相关腹泻和皮疹发生率较低，分别为5%和7%，且均为1~2级。最常见≥3级治疗相关的不良反应主要为谷草转氨酶升高（1%）、谷丙转氨酶升高（1%）、γ谷氨酰转肽酶升高（1%），未发现预期外的特殊不良事件。

2021年3月3日，国家药监局基于上述研究结果附条件批准了伏美替尼用于治疗既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

EGFR-TKIs+抗血管

A+T（1代靶向药）

A+T（3代靶向药）

奥希替尼+贝伐单抗

WJOG-8715L研究[12]：这是一项II期随机对照研究，观察奥希替尼与贝伐单抗联合后线治疗T790M阳性患者的疗效（二线治疗）。共纳入81例患者，联合治疗组和奥希替尼单药组分别入组40例和41例患者。但多个参数均是在联合治疗组更差。中位PFS在联合治疗组和单药奥希替尼组分别为9.4个月和13.5个月 (HR1.44, 95%CI, 1.00-2.08, P=0.20)，也就是说，在奥西替尼治疗的基础上联合贝伐单抗治疗，竟然将疾病的进展风险提高了将近1.5倍。两组的OS数据相似，分别为未达到和22.1个月(P=0.96)，仅ORR在联合治疗组更优，两组分别为68%和54%。

PFS

OS

一项研究[13]：一项1/2期临床研究，这项研究探索的是一线奥希替尼联合贝伐单抗的疗效及安全性（一线治疗）。研究共纳入49例患者，中位PFS仅仅为19.0个月，虽然没有设置对照组，但是，基于FLAURA研究我们知道，一线治疗携带19del或21L858R突变的患者，即使奥希替尼单药的PFS也达到了18.9个月，而联合贝伐单抗在数据上似乎并没有实质性提高。另外，研究提示在第6周仍检测到EGFR突变ctDNA与较短的中位PFS、OS相关。

ctDNA与OS、PFS

奥希替尼+雷莫芦单抗

另一项研究[14]：联合奥希替尼治疗携带T790M突变的晚期NSCLC患者的I临床研究。共计25例患者入组，在剂量反爬坡阶段，纳入的3例患者未观察到剂量限制性毒性，因此，在对队列扩展阶段，额外纳入22例患者，共计25例患者至少接受治疗。基于I期剂量探索，患者后续的给药剂量确定为雷莫芦单抗10mg/kg，每两周给药一次，联合奥希替尼80mg，口服，每日一次。全组患者确认的ORR为76%，另有16%的患者评估为SD，中位反应持续时间为13.4个月。基线有脑转移和无脑转移的患者，ORR分别为87%和60%，全组患者的中位PFS为11个月，6个月、12个月、24个月的PFS率分别为67%、50%和20%。基线有脑转移和无脑转移的患者，中位PFS分别为14.7个月和10.9个月。

EGFR-TKIs+化疗

JMIT研究（Ⅱ期）[10]：未经治疗的EGFR 敏感突变晚期NSCLC 患者使用吉非替尼联合培美曲塞与吉非替尼单药治疗的中位PFS分别为15.8个月和10.9 个月。

NEJ009研究[11]：基于JMIT研究的结果，开展的一项Ⅲ期研究。纳入初治EGFR 敏感突变的晚期NSCLC 患者345 例。结果显示与吉非替尼组（n=173）相比，吉非替尼+卡铂+培美曲塞组（n=172）表现出优越的疗效，中位PFS 分别为11.2 个月和20.9 个月，ORR 分别为67%和84%，中位OS 分别为38.8个月和52.2个月，联合用药组3 级及以上不良反应反应发生率较高（31.4% vs 65.1%），主要是骨髓抑制，总体耐受性较好。

NEJ032A研究（2020WCLC）

一线治疗T790M突变，奥希替尼单药优于联合化疗

奥希替尼单药已经获批用于EGFR+晚期NSCLC的一线治疗，以及初始治疗后产生T790M突变二线治疗，但是奥希替尼联合化疗的安全性尚不可知。NEJ032A是一项随机的II期研究，以比较奥希替尼单药VS 奥希替尼 +卡铂+培美曲塞一线治疗EGFR-TKI进展的患者。研究共纳入62例，1:1随机分为奥希替尼单药组和联合化疗组。

研究设计

PFS

研究结果：1）奥希替尼组的中位PFS为15.8个月，联合组的中位PFS为14.6个月，（HR 1.09，95％CI：0.51-2.32，P = 0.83）。中位OS均未达到（HR 2.42（95％CI：0.82-7.15），P = 0.10）。奥希替尼组的反应率为71.4％，联合用药组的反应率为53.6％。在奥希替尼组中，与治疗相关的不良事件（G）≥3级的发生率为45.2％，在联合组中为83.9％。2）这是第一项奥希替尼联合化疗对EGFR致敏突变的NSCLC患者的疗效和安全性随机研究，研究未达到主要终点，从当前数据看，单药和联合化疗组的疗效相差不大， 甚至奥希替尼单药效果更好，且毒副作用更小，研究进一步支持将奥希替尼单药的临床效果。

靶向+抗血管/化疗小结

从现有的数据看，晚期NSCLC患者的联合治疗策略似乎并不适用于奥希替尼；在术后辅助治疗领域，联合化疗似乎更好，但还需要等待NeoADAURA研究给出确认性结论。虽然一代EGFR-TKI联合化疗及抗血管生成治疗得到了众多II期及III期临床研究数据的支持，但目前，三代药物奥希替尼为基础的联合治疗策略并未得到显著的阳性结果。所以，如果考虑联合治疗，目前一代药物的可能还是首选。

耐药治疗策略

参考资料

[1]Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR-activating mutations[J].J Clin Oncol,2018,36(22):2244-2250.

[2]Mok TSK, Cheng Y, Zhou XD, et al. Updated Overall Survival in a Randomized Study Comparing Dacomitinib with Gefitinib as First-Line Treatment in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations[J]. Drugs, 2020. doi: 10.1007/s40265-020-01441-6.

[3]Cheng Y, Mok TS, Zhou X, et al. Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Asian patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: results from a randomized, open-label, phase 3 trial (ARCHER 1050), Lung Cancer (2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.02.025

[4]Papadimitrakopoulou VA, Mok TS, Han JY, et al. Osimertinib versus platinum-pemetrexed for patients with EGFR T790M advanced NSCLC and progression on a prior EGFR-tyrosine kinase inhibitor: AURA3 overall survival analysis. Ann Oncol. 2020 Nov;31(11):1536-1544. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.2100. 

[5]Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, et al: Osimertinib or Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. N Engl J Med 376: 629-40, 2017

[6]Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137. 

[7]S.S. Ramalingam, J. Vansteenkiste, D. Planchard, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med 2020;382:41-50. DOI: 10.1056/NEJMoa1913662.

[8].Yuankai Shi et al., Efficacy and safety of Alflutinib (AST2818) in patients with T790M mutation positive NSCLC: A phase IIb multicenter single arm study, 2020 ASCO, Abstract 9602

[9]Y. Shi et al., CNS Efficacy of AST2818 in Patients with T790M-Positive Advanced NSCLC: Data from a Phase I-II Dose-Expansion Study, 2020 WCLC, Abstract 3286

[10]Cheng Y, Murakami H, Yang PC, et al . Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. J Clin Oncol. 2016 Sep 20;34(27):3258-66. doi: 10.1200/JCO.2016.66.9218. 

[11]Hosomi Y, Morita S, Sugawara S, et al. Gefitinib Alone Versus Gefitinib Plus Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer With Mutated Epidermal Growth Factor Receptor: NEJ009 Study. J Clin Oncol. 2020 Jan 10;38(2):115-123. doi: 10.1200/JCO.19.01488. 

[12]Akamatsu H, Toi Y, Hayashi H, et al. Efficacy of Osimertinib Plus Bevacizumab vs Osimertinib in Patients With EGFR T790M-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer Previously Treated With Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor: West Japan Oncology Group 8715L Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Jan 7:e206758. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.6758. 

[13]Yu HA, Schoenfeld AJ, Makhnin A, et al. Effect of Osimertinib and Bevacizumab on Progression-Free Survival for Patients With Metastatic EGFR-Mutant Lung Cancers: A Phase 1/2 Single-Group Open-Label Trial. JAMA Oncol. 2020 Jul 1;6(7):1048-1054. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.1260. 

[14]Yu HA, Paz-Ares LG, Yang JC, et al. Phase I Study of the Efficacy and Safety of Ramucirumab in Combination with Osimertinib in Advanced T790M-positive EGFR-mutant Non-small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2021 Feb 15;27(4):992-1002. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1690. 

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本文作者

林彩侠

e药安全创始人 主编