肺癌（奥希替尼耐药）继发ALK/RET融合，后续治疗如何选择？

肺癌ROS1阳性继发G2032K突变，后续治疗如何选择？（轻舟药敏计划案例）

自2017年奥希替尼在中国上市以来，成为了许多肺癌晚期EGFR阳性患者的“救命稻草”，因为它成功解决了第一代靶向耐药的难题。同时2019ESMO公布了一线使用奥希替尼研究结果，中位无疾病进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)，分别是18.9个月和38.6个月，打破靶向药物一年左右的中位耐药时间，大大延长患者的总生存期，创造了史上最长的PFS和OS记录。但是，奥希替尼也无法避免耐药，并且耐药后机制复杂，处理起来非常棘手。

奥希替尼耐药主要有：1.获得性EGFR突变，比如G796/C797，L792和L718/G719；2.非EGFR介导的耐药，比如MET、ERBB2、BRAF、MEK、KRAS和PIK3CA；3.小细胞转化。目前关于融合性变异报道很少，今天我们分享ALK/RET融合的处理策略。

案例分享

案例一

患者，女性，65岁，有吸烟史，胸部CT检查提示：左肺3*2cm肿块、肺门淋巴结肿大以及肝脏转移灶，综合评估后，临床诊断：晚期肺腺癌（T2pN2cM1b）。组织活检提示：EGFR 19del（+）。

治疗全过程

1．EGFR 19del（+），患者接受厄洛替尼治疗，19个月后疾病进展；

2. 血液活检提示：EGFR T790M（+），没有融合突变。患者接受奥希替尼+necitumumab（临床试验），9个月后疾病进展。

3. 再次活检提示：EML4-ALK融合，EGFR 19del、T790M（+）。患者接受奥希替尼（80mg 每天1次）+克唑替尼（200mg 每天2次），持续临床获益，并没有毒副反应。之后病灶缓慢进展，采取了局部的放疗，以及继续维持原方案治疗，病情稳定。

克唑替尼治疗前后

基因检测以及检测方法

案例二

患者，女性，68岁，既往无吸烟史，胸部CT检查提示：右上肺大小约9cm肿块、肺门淋巴结肿大、左侧颞叶肿块；组织染色镜检提示腺癌；综合评估后，临床诊断为：晚期肺腺癌（T4N1M1b）。液体活检（组织不够）提示：EGFR L858R（+）。

治疗全过程

1．EGFR L858R（+），患者接受厄洛替尼治疗，15个月后出现右侧锁骨上淋巴结转移。

2. 穿刺活检提示：EGFR L858R、T790M（+），ALK阴性。患者接受奥希替尼治疗，6个月后疾病进展。

3. 再次活检提示：EGFR L858R、T790M（+），EML4-ALK融合。患者开始接受奥希替尼（80mg 每天一次）+ 艾乐替尼（300mg 每天2次），疗效评估为SD（肺部病灶缩小25%），并且持续获益。

艾乐替尼治疗前后

基因检测以及检测方法

案例三

患者，男性，78岁，既往无吸烟史，CT检查提示：右肺大小约4cm肿块，肝脏转移病灶；综合评估后，临床诊断为：晚期肺腺癌（T2aN2M1b）。肺组织活检提示：EGFR L858R（+）。

治疗全过程

1. EGFR L858R（+），患者开始接受厄洛替尼治疗，29个月后肺部病灶出现进展。

2. 组织活检提示：EGFRL858R、L747S突变（目前关于L747S的报道多提示为一代TKI耐药突变）。患者接受“培美曲塞 + 卡铂”方案化疗，以及对右肺中叶进行姑息性放疗。

3. 对组织重复进行活检，提示：EGFR L858R、L747S突变，以及T790M突变。患者开始接受奥希替尼治疗，16个月后出现缓慢进展，并给予局部放疗。

4. 再次进行右肺组织活检提示：EGFR L747S、L858R突变，以及NCOA4-RET融合（PS：体外药敏显示，奥希替尼+Cabozantinib可以抑制NCOA4-RET融合），由于疾病缓慢进展，患者继续接受奥希替尼治疗。肺癌ROS1阳性继发G2032K突变，后续治疗如何选择？（轻舟药敏案例）

基因检测以及检测方法

体外药敏试验

小  结

1. 奥希替尼耐药继发ALK融合，ALK-TKIs（克唑替尼/艾乐替尼）联合奥希替尼；继发RET融合Cabozantinib联合奥希替尼，可能是有效的治疗选择。

2.肿瘤具有异质性，在分享的案例中多通过几次/种基因检测才检出变异基因，提示反复的基因检测在治疗过程中非常重要，特别是在疾病进展时。

参考资料

DOI: 10.1200/PO.18.00126

本文由杭嘉湖肺癌中青年论坛和杭州湘湖肺癌论坛联合整理。

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