奥希替尼耐药新机制：HER2 16外显子跳跃突变你重视过吗？

自2017年奥希替尼在中国上市以来，成为了许多肺癌晚期EGFR阳性患者的“救命稻草”，因为它成功解决了第一代靶向耐药的难题。同时2019ESMO公布了一线使用奥希替尼研究结果，中位无疾病进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)，分别是18.9个月和38.6个月，打破靶向药物一年左右的中位耐药时间，大大延长患者的总生存期，创造了史上最长的PFS和OS记录。但是，奥希替尼也无法避免耐药，并且耐药后机制复杂，处理起来非常棘手。之前我们陆续分享了奥希替尼几个主要耐药突变的治疗，今天我们继续分享奥希替尼罕见耐药机制—HER2 16外显子跳跃突变。

案例分享

患者，男性，63岁，2011年12月被诊断为晚期肺腺癌。

图1：患者治疗全程

1. 2011年11月开始给与吉非替尼治疗，2012年3月接受培美曲塞+顺铂化疗。

2. 2012年9月疾病进展，再次接受1代KTIs厄洛替尼治疗；2013年3月疾病再次复发，肝转移给与局部射频消融治疗，之后接受全身化疗，一段时间后出现胸腔积液。

3. 2013年9月，入组奥希替尼I期临床试验（AURA），入组前胸水基因检测发现EGFR 21外显子L858R、20外显子T790M突变，开始接受奥希替尼（80mg/d）治疗。治疗第6周、第12周CT显示：肺部病灶、肝脏转移灶均缩小。

4. 2013年11月，奥希替尼治疗一段时间后出现耐药，疾病进展后仍继续服用奥西替尼；最终，患者于2014年1月因肺炎离逝（奥希替尼开始治疗的第23周）。

耐药原因

研究者使用第二代测序，对患者入组时、入组治疗第12周、入组治疗第21周的三次外周血游离DNA（ct-DNA）进行检测，均有L858R突变、T790M突变，EGFR扩增，HER2扩增和HER2 16外显子跳跃突变。随着治疗时间推移，EGFR T790M突变丰度从42%下降到1%，HER2扩增倍数从6增加到32，HER2 16外显子跳跃突变丰度从20%增加到70%（图2），其中HER2扩增主要是由于HER2 16外显子跳跃突变引起（图3）。 

图2：入组时、12周、21周标本基因检测

图3：HER2 16外显子跳跃突变

耐药治疗

阿法替尼是EGFR、HER2的强效、不可逆的双重抑制剂。体外研究显示，奥希替尼+阿法替尼可以抑制HER2 16外显子跳跃突变引起的耐药。

参考资料

DOI：10.1016/j.jtho.2019.09.006

本文由杭州湘湖肺癌论坛整理完成。

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