肺癌（奥希替尼耐药）继发MET扩增，不妨试试奥希替尼+沃利替尼

自2017年奥希替尼在中国上市以来，成为了许多肺癌晚期EGFR阳性患者的“救命稻草”，因为它成功解决了第一代靶向耐药的难题。同时2019ESMO公布了一线使用奥希替尼研究结果，中位无疾病进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)，分别是18.9个月和38.6个月，打破靶向药物一年左右的中位耐药时间，大大延长患者的总生存期，创造了史上最长的PFS和OS记录。但是，奥希替尼也无法避免耐药，并且耐药后机制复杂，处理起来非常棘手。奥希替尼一线耐药后约15%患者会出现MET扩增（1/2代耐药约5-10%），MET基因扩增是导致EGFR-TKIs耐药的主要元凶之一。所以同时阻断MET及EGFR靶点变成了解决EGFR患者耐药的一大方案，特别是对于奥希替尼耐药后更是具有重大价值。今天，我们分享一篇近期发表在《Lancet》上关于“奥希替尼+沃利替尼治疗EGFR靶向耐药后出现MET扩增”的相关研究。

耐药机制-了解

Camidge将EGFR-TKI耐药分为4类，包括：①出现耐药突变，如T790M突变；②旁路激活，如C-MET扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM的多态性导致EGFR-TKI的原发耐药，通过MAPK1扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI的获得性耐药。

Engelman等于2007年首次提出原癌基因MET的扩増是第一代EGFR-TKI的一种继发性耐药机制。5%~20%的EGFR-TKI耐药是由C-MET所引起。MET扩增的耐药机制为MET与ErbB3结合，绕过EGFR激活下游PIK3/AKT 介导的信号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制凋亡。MET扩增可致EGFR-TKI耐药，但此时EGFR通路仍然活跃，若要克服耐药，可在原有EGFR-TKI的基础上联合MET通路抑制剂。

研究方法

TATTON研究是一项多臂、多中心、开放标签的IB期临床研究；纳入年龄≥18岁，既往治疗进展的EGFR敏感突变/MET扩增局部晚期或转移性NSCLC患者。共有四个队列，本次公布的是B、D两个扩展队列的初步研究。

B队列纳入144例患者，药物治疗剂量为奥希替尼80mg/d+沃利替尼600mg/d（经过方案修订后，体重不超过55kg则为300mg），具体入组人群为：

B1：之前接受过第3代EGFR TKI治疗的患者（69例）

B2：之前未接受过第3代EGFR TKI治疗且T790M阴性的患者（51例）

B3：之前未接受过第3代EGFR TKI治疗且T790M阳性的患者（18例）

D队列纳入之前未接受过第3代EGFR TKI治疗且T790M阴性的患者42例，药物治疗剂量为奥希替尼80mg/d+沃利替尼300mg/d。

研究结果

B组

总人群客观缓解率（ORR）为48%，其中B1为30%，B2为65%，B3为67%；

中位无进展生存期（PFS）为7.6个月，其中B1、B2和B3分别为5.4、9.0、11.0个月；

中位缓解持续时间（DOR）为9.5个月，B1、B2和B3分别为7.9、9.0、12.4个月。

总生存期（OS）数据未成熟。

D组

总人群客观缓解率（ORR）为64%；

中位无进展生存期（PFS）为9.1个月；

中位缓解持续时间（DOR）为8个月；

总生存期（OS）数据未成熟。

PFS：B1、B2组

PFS:B3、D组

安全性

B队列中79例（57%）患者，D队列中16例（38%）患者发生了3级或以上不良事件。B队列115例（83%）患者，D队列25例（60%）患者发生了可能与沃利替尼相关的不良事件，B队列62例（45%）患者，D队列11例（26%）患者报告了严重不良事件。两例导致死亡的不良事件（急性肾衰竭和原因不明的死亡）可能与B队列治疗有关。

小  结

1.首先靶向药耐药后，建议及时进行基因检测，明确耐药原因指导下一步治疗。

2. MET扩增是EGFR-TKI耐药的主要原因，对于这类患者以往除了化疗外几乎没有其他选择，沃利替尼+奥希替尼给这类患者提供了一个可供选择的方案。

3. 沃利替尼+奥希替尼联合方案的副作用更为普遍，但总体上来看不良反应是可控的。希望在后续的研究中能带给我们更多的临床数据以供参考。

参考资料

DOI：10.1016/S1470-2045(19)30785-5 

长三角肺癌协作组

为了推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、东部战区总医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院等40余家来自江、浙、沪、赣、闽、皖地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”。上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授说，临床医学的进步往往离不开创新研究，而在肺癌诊治领域中，依然有很多问题亟待解决，其中就包括对非小细胞肺癌和小细胞肺癌的研究。成立协作组的目的，是通过设计、开展肺癌研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为肺癌临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区肺癌的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区肺癌的诊治水平和国际影响力。

招募信息

链接：

作  者