腹腔脓毒症的评估和管理
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综述的目的
本综述聚焦于腹腔脓毒症的评估和管理。
最近的发现
世界范围内，腹腔脓毒症有多种手术方式，其发病率和死亡率高。尽管研究数十年，脓毒症仍没有特殊的治疗。因为没有特殊疗法，腹腔脓毒症的管理基于感染的控制和器官的支持。
总结
早期临床诊断、充分控制源头以终止污染进展、由患者和感染风险因素决定的合理的抗生素治疗，以及迅速的复苏，以上是管理的基石。
关键点
@腹腔脓毒症的发病率和死亡率高。
@尽管研究数十年，脓毒症仍然没有特殊治疗。
@早期临床诊断、充分的源头控制以终止持续污染、根据患者和感染危险因素给予合适的抗生素治疗，以及迅速复苏，是腹腔脓毒症患者管理的基石。
简介
腹腔脓毒症总的来说发病率和死亡率均高。在过去几年，前瞻性试验的结果经常高估了复杂性腹腔内感染（cIAIs）的患者的结局。经充分管理的cIAIs患者，普遍有理想的结果；临床试验表明cIAIs患者的总体死亡率为1-3%。然而，出版的临床试验的结果并不代表这种感染的真实的发病率和死亡率。阑尾穿孔的患者占临床试验的大多数。并且，入组至临床试验的患者通常治愈和生存的可能性上升。实际试验的入组标准常限制有合并症的患者的纳入，这些患者会增加cIAIs的死亡率。
CIAOW研究（cIAIs世界范围内的观察性研究）是一个在世界范围内68个医学中心进行的为期6个月（2012.10-2013.3）的多中心观察性研究。研究纳入18岁以上的进行外科手术或干预性引流以治疗cIAIs的患者。总体死亡率为10.5%（199/1898）。WISS研究（WSES cIAIs 评分研究）是一个在132个医学中心进行的为期4个月（2014.10-2015.2）的多中心观察性研究。平均年龄为51.2岁（18-99岁）的4533名患者入组至WISS研究。总体死亡率为9.2%（416/4533）。显然，WSES cIAIs评分研究显示出，死亡率明显受到先前的脓毒症定义的影响。没有脓毒症的死亡率为1.2%，有脓毒症的仅为4.4%，严重脓毒症为27.8%，有脓毒性休克的为67.8%。疾病的严重程度和固有死亡风险逐步增加：没有脓毒症、有脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克。最近的PIPAS研究的结果出版了。这个世界范围内，横跨56个国家的多中心观察性研究在153个外科科室中纳入了3137名患者，为期4个月（2018.2.1-2018.5.31）。总的住院死亡率为8.9%。研究的目的是明确急性腹膜炎患者住院死亡率的所有临床和实验室预测因素，以及建立以易于识别和评估的变量为基础的、全世界接受的预警评分系统，为临床医师提供简单的工具以识别治疗失败风险和死亡风险高的患者。使用多变量回归分析，识别出于住院死亡率相关的自变量：年龄>80岁、恶性肿瘤、严重心血管疾病、严重慢性肾脏病、呼吸频率至少22bpm、SBP<100mmHg、意识、言语、疼痛、无反应反应量表（说话和反应迟钝）、呼吸空气下血氧饱和度（SPO2）<90%、血小板计数<5000细胞/μl、乳酸>4mmol/L。这些变量用于建立PIPAS严重评分，一个床旁早期预警评分，用于急性腹膜炎患者。分数为0-1的患者的总体死亡率为2.9%，分数为2-3的患者为22.7%，分数为4-5发的患者为46.8%，分数为7-8的患者为86.7%。
最近出版了一篇多学科工作组专家写的聚焦于腹腔脓毒症管理的重大争议的综述。将管理原则应用到个体患者对于优化结局至关重要。然而，考虑到腹腔脓毒症显著的发病率和死亡率，仅早期发现和及时治疗性干预可以改善腹腔脓毒症患者的临床结局。
诊断
腹腔脓毒症的诊断主要基于临床评估。典型的，至急诊的腹腔脓毒症患者有腹痛和全身炎症反应，包括发热、心动过速和气促。腹肌紧张提示急性腹膜炎。低血压、少尿和急性意识状态改变是患者局部炎症转为脓毒症的预警征象。然而，单独的临床评估在危重患者中并不总是可靠，因为存在各种临床限制（如，意识障碍、严重的基础疾病等）。
超声和CT在腹腔脓毒症中是必不可少的诊断工具。
超声具有可重现性并且易于重复，但是有高度的操作者依赖，并且，因此，关于诊断准确性和可靠性，应将经验考虑在内。
当诊断不明确，CT可能尤其有用。在高收入国家，这已成为金标准检查。在2006年，Doria等人的meta分析说明，在儿童和成人的急性腹膜炎研究中，CT成像的灵敏度和分辨率明显高于超声。
尽管CT的灵敏度和特异性更高，射线暴露的考虑促使超声地位的再次评价，包括由外科医生执行超声检查。
源头控制
源头控制的时间和充分性最近成为腹腔脓毒症管理的最重要的议题，因不充分和延迟的手术可能对结果有负面影响。
De Waele写的综述，源头控制是脓毒症管理的必要元素，在大多数而不是所有的患者中，应该在诊断后考虑和及早执行。2016年拯救脓毒症指南建议，对于有脓毒症或脓毒性休克的患者，应尽快明确或排除—需要紧急源头控制的感染的特定解剖诊断。
外科干预仍然是腹腔脓毒症患者管理中最切实可行的治疗策略。作为一个总体原则，所有的经证实的感染源头都应该尽可能及时控制。治疗的紧迫程度由受影响的器官、临床症状进展和加重的速度以及患者基础的生理稳定度决定。
cIAIs患者中，外科源头控制需要切除或者缝合患病或穿孔的脏器（如，憩室穿孔、胃十二指肠穿孔）、移除感染器官（如，阑尾、胆囊）、清除坏死组织、切除缺血肠管、修复/切除外伤性穿孔，行一期吻合或肠外置术。
在某些情景下，感染的不完全控制可能会触发过度的免疫反应，并且持续的感染可能进展演变为脓毒症、脓毒性休克和器官衰竭。这些患者可以从积极的再次外科手术中获益，以遏制由持续感染引起的器官功能不全的扩散。
初次急诊剖腹手术后的外科策略包括随后的“按需再次剖腹手术”（当患者的临床情况允许）以及术后36-48小时的计划性再次剖腹手术。
按需剖腹手术应该在，确实必要以及明确患者能从额外手术中获益的情况下进行。
另外一方面，计划性剖腹手术是每36-48小时进行，以检查、引流和腹腔灌洗。
2007年出版的van Ruler等人的临床试验，探索了按需和计划性剖腹手术策略在严重腹膜炎的患者中的差异，发现按需剖腹手术策略优势不多，然而，研究提及，后面这一组额外再次剖腹手术的需求减少、患者随后的医疗服务需求下降、总体医疗费用减少。
开放腹部的操作是再次剖腹手术的最佳方式。开放腹部的作用在严重腹膜炎的管理中，是一个有争议的话题。尽管指南建议对进行急诊剖腹手术的腹腔脓毒症患者，不要常规使用开放腹部的方法，但是开放腹部可能是治疗生理学紊乱的cIAIs患者的一种策略。
从脓毒症进展到脓毒性休克的患者，可以表现为血管舒张、低血压和心肌抑制，合并凝血病。这些患者有明显的血流动力学不稳定，并且明显不适合进行复杂的手术干预。关腹是暂时性的，患者应该尽快进入ICU稳定生理学。这包括容量复苏和机械通气的优化，纠正凝血病和低体温，以及监测有无发生ACS。在接下来的24-48小时内，当异常生理纠正，患者可以安全送回手术室再次手术。
有持续脓毒症的患者，开放腹部的方法可以控制任何持续的感染源头，并且预防腹腔间隔室综合症。
在患者稳定后，目标是尽早、彻底关腹，以减少腹腔开放相关的并发症。初次筋膜的关闭应该在初次手术后几天内完成。
尽管缺乏高质量数据，开放腹部应该作为生理学紊乱的腹腔脓毒症患者管理中，外科医生医疗手段的重要选择。需要设计良好的前瞻性研究以更好的定义开放腹部在腹腔脓毒症患者管理中的作用。剖腹手术后关闭或开放研究（The Closed Or Open after Laparotomy study）是一个前瞻性随机对照试验，术中随机分配符合资格的患者，正式关闭腹膜或开放腹部以及使用活动的腹部负压治疗敷料。
抗生素治疗
恰当以及合理地应用抗生素是良好的临床实践必不可少的部分。腹腔脓毒症患者的管理中，抗生素处方非常重要。
有脓毒症和脓毒性休克患者，早期以及合适的初始抗生素治疗对于结局有显著影响，独立于感染部位。
cIAIs的初始抗生素治疗本质上是经验性的，因为有腹腔脓毒症的患者需要迅速治疗，需要48-72小时才能获得微生物数据（培养和药敏结果），用于更仔细的分析。对于防止cIAIs不必要的发病率和死亡率，选择合适的抗生素经验性治疗至关重要。社区获得性腹腔内感染涉及的主要病原学是定植的胃肠道菌群，包括肠杆菌科、链球菌和一些厌氧菌（尤其脆弱拟杆菌）。窄谱抗生素对于这些患者是合适的。
对于院内获得性感染，经验性抗生素原则应该依照最常见的分离菌株来制定，要考虑到当地医疗机构的细菌耐药趋势。在这个多重耐药微生物（MDROs）流行的时代，不能忽略抗生素耐药的威胁。在过去20年，由MDROs引起的院内感染的发生率显著升高，可能与抗生素暴露水平逐渐升高以及具有一种或多种易感情况的患者的增加有关，包括疾病严重程度升高、高龄、器官功能不全的程度、差的营养状态、免疫抑制、恶性肿瘤和其他合并症。
在腹腔内感染的情况下，主要的耐药问题是产超广谱β内酰胺酶（ESBL）肠杆菌，可见于院内获得性以及社区获得性IAIs。
社区获得性产ESBLs细菌的特殊风险因素包括近期（IAI发生的90天内）的抗生素暴露（尤其是三代头孢菌素或氟喹诺酮）或者已知的产ESBL肠杆菌定植。
危重患者的合适的抗生素治疗需要更加专业的考虑，而不仅仅是选择最恰当的抗生素以及遵循传统的剂量推荐。
2016年国际拯救脓毒症指南在脓毒症和脓毒性休克的管理推荐，在发生脓毒症和脓毒性休克后1小时内静脉输注抗生素、使用能良好穿透至假定感染部位的广谱抗生素、每日评估抗生素方案以优化疗效、预防耐药、避免毒性和最小化费用。
在脓毒症和脓毒性休克患者中，影响药物处置的生理过程明显受到干扰。
在这些患者中，最佳的初始输注剂量可能和输注时机同样重要。这个最佳的初始剂量可能被描述为负荷量或前符合量，根据药物的分布容积和要求的血浆浓度计算。亲水性药物的分布容积（主要分布在水中，比如β内酰胺类、氨基糖苷类和糖肽类）在脓毒症和脓毒性休克患者中可能改变，由于毛细血管内皮通透性改变而使得细胞外体液的变化。这个可能导致在治疗的第一天血浆浓度低于预期，无法达到最佳的抗生素水平。低的血浆抗生素水平可以导致感染部位的抗生素浓度低，可能减少到达目标组织的抗生素。负荷剂量的亲脂性抗生素（大环内酯类、氟喹诺酮、四环素、氯霉素、利福平、利奈唑胺）不受“稀释效应”的影响，不受状态影响。完成合适的初始剂量后，每日评估抗生素方案至关重要，因为可能发生病理生理学改变，而显著改变药物在危重患者的处置过程。在肾功能受损时，经肾脏排泄的药物应使用低于标准剂量的剂量，而在肾小球滤过率增加的情况下，对于经肾脏排泄的药物，应该使用高于标准剂量的剂量。
应该注意到，危重患者中，血浆肌酐是一个不可靠的肾功能指标。“增加的肾脏清除”现象（肌酐清除率＞130ml/min/1.73m2）可以导致亚治疗浓度。这个现象在危重患者中很普遍。
当使用高蛋白结合率的抗生素，低蛋白血症是另外一个可以导致危重症者剂量不足的相关原因。有持续脓毒症的患者时常出现低蛋白血症，是内皮渗漏使得白蛋白从从毛细血管逸出增多或液体过负荷的结果。未结合部分增加，低蛋白血症除了促使分布变得广泛，还使得肾脏清除率增加。抗生素的药代动力学和药效动力学的知识可能在给药剂量和间隔方面提供更加合理的的决策，以制定最佳的剂量方案。
最佳剂量方案与时间依赖和浓度依赖性杀灭的概念有关。β内酰胺类为时间依赖活性，当药物浓度维持在MIC以上时能发挥最佳的杀菌活性。因此，对于机体和抗生素而言，恰当的给药间间隔、血浆浓度超过MIC是很重要的。更高的频次、延长输注和连续输注已经被用于达到这种效果。对于β内酰胺类，已经提倡延长或连续输注以尽可能最大化药物浓度超过MIC的时间，而峰浓度并不受益于此。
然而，大型随机对照试验，对比在IAIs患者中连续或间断输注哌拉西林/他唑巴坦、和在严重脓毒症中连续或间断输注哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸盐或美罗培南，并没有发现结局有所不同。这些结果可能不能概括到疾病严重程度高的患者，以及由不那么敏感的、MIC高的病原学引起的感染，因为已有回顾性研究支持，药代动力学/药效动力学可预测最大的、潜在的临床获益。相反，抗生素比如氨基糖苷类为浓度依赖性活性，应该每天一次输注（或每天最少次数的输注）以获得高的血浆峰浓度。
对于这些药物，血清峰浓度，而不是维持高于MIC的浓度的时间，是与疗效更加密切相关的（指标）。考虑到毒性，氨基糖苷类的肾毒性是由于直接影响肾皮质和它的摄取饱和度。因此，延长的剂量间隔策略减少了肾皮质暴露于氨基糖苷类以及减少肾毒性风险。
治疗持续时间应该尽可能缩短，除非有特殊的情况需要延长抗生素治疗，比如免疫抑制或持续感染。考虑到预后差以及没有缩短抗生素疗程的明确证据，对于有持续脓毒症征象的患者，cIAIs的治疗时程应该根据临床过程作出个体化决策。在脓毒症和脓毒性休克患者的管理中，临床体征和症状以及炎症反应标志物，比如降钙素原，尽管有争议，可能能辅助指导抗生素治疗。在随机对照试验、一些综述和meta分析中，降钙素原指导抗生素治疗已经被证实能够显著缩短ICU患者的抗生素疗程。尽管（疗程）减少，最近的基于Cochrane数据的综述发现死亡率、机械通气或再次感染方面并无益处。然而，使用PCT指导治疗决策应该推荐用于优化抗生素的使用。
血流动力学支持
早期识别有持续脓毒症的患者，以及纠正潜在的微血管功能障碍，可能改善患者结局。如果微血管功能障碍并没有纠正，可以导致全身组织缺氧、直接组织损伤以及最终，器官功能衰竭。
液体治疗以改善微血管血流和增加心输出量是脓毒症患者治疗的必要部分。晶体液应该是一线选择，因为它们耐受性良好并且便宜。
应该快速输注晶体液以引起迅速反应，但不能太快，以引起人工的应激反应。当对液体负荷无反应，组织灌注没有改善，应该终止这一治疗。基础的肺部啰音可能提示液体过负荷或者心功能受损。
最近，超声测量下腔静脉（IVC）内径被推荐作为指导这种复苏手法的一种新的结局指标。
尤其是在腹腔脓毒症、需要急诊手术的患者中，过度激进的液体复苏可能增加腹腔内压力、加重炎症反应，这与高的并发症风险有关。在脓毒性休克患者中，复苏期间的液体输注、肠道水肿和迫使肠壁闭合可引起腹腔内高压以及腹腔间隔室综合症，从而改变肺、心血管、肾脏、内脏和中枢神经系统生理学，导致显著的发病率和死亡率。
低血压是灌注不足的最常见指标。SSC推荐头6小时的治疗中，平均动脉压目标为65mmHg。这是由一个随机对照试验“脓毒症和平均动脉压”确定的，这个试验测试了在脓毒性休克患者中，高的对比低的MAP目标。试验显示，在脓毒性休克进行复苏的患者中，80-85mmHg的MAP对比65-70mmHg的MAP，28天或90天死亡率并无显著差异。
监测液体输注量的临床终点应该总是包括MAP、皮肤颜色和毛细血管再充盈、意识状态或尿量。当中心静脉通路可用，可以有助于监测中心静脉压。更简单的无创设备，比如组织灌注监测仪可能更加实用，但是还没有被广泛应用。通过超声重复测量IVC直径可以作为一个简单和有效的方法，用于明确液体需求。
如果液体复苏不能优化血流，并且液体负荷后低血压持续存在，应当输注升压药物以恢复器官灌注。这些药物应该是全球可用的。升压药物和强心药物越来越多地成为脓毒症管理的治疗基石。去甲肾上腺素现在是一线升压药物，用于纠正脓毒性休克的低血压。去甲肾上腺素比多巴胺更加有效，并且可能更有效地逆转脓毒性休克患者的低血压。对比去甲肾上腺素，多巴胺可能导致更多的心动过速和可能更多的心律失常，作为去甲肾上腺素的一个替代升压药物，它应该仅用于快速型心律失常风险低的患者以及绝对或相对心动过缓的患者。
多巴酚丁胺是一种强心药物，用于治疗脓毒性休克患者，增加心输出量、每博量指数和氧输送（DO2）。建议在已使用升压药物、存在心肌功能障碍的情况下应用，定义为心脏充盈压升高和低心排。然而，多巴酚丁胺增加危重患者DO2至超出正常的值，考虑到在脓毒性休克管理的安全性，它带来了严重的问题。因为多巴酚丁胺直接刺激β-1肾上腺素能受体，因此在心动过速和心律失常上存在更多问题。
结论
腹腔脓毒症是发病率和死亡率的重要原因。早期临床诊断、充分的源头控制以终止持续污染、由患者和感染风险因素决定的合理的抗生素治疗，以及尽快复苏是它管理的基石。
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