慢性乙型肝炎治疗过程中低病毒血症的临床意义和管理策略

引用: 韩宁, 严丽波, 唐红. 慢性乙型肝炎治疗过程中低病毒血症的临床意义和管理策略 [J] . 中华肝脏病杂志, 2021, 29(12) : 1139-1143.

摘要

慢性乙型肝炎及相关并发症严重危害我国人民的生命健康。尽管恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯和富马酸丙酚替诺福韦等一线核苷（酸）类似物能在一定程度上抑制病毒复制，延缓或阻止疾病进展，降低乙型肝炎相关肝癌发生率，但在临床实践中部分患者血清中仍持续或间歇地检测出HBV DNA阳性。由此，低病毒血症被大家广泛关注和讨论，成为当下慢性乙型肝炎抗病毒治疗的难点和热点。因此，本文讨论了各大指南和研究中低病毒血症的定义和发生率，总结了其对慢性乙型肝炎患者疾病控制和临床预后的影响，汇总了目前低病毒血症患者的治疗方案，以期为抗病毒治疗过程中伴低病毒血症患者的管理提供一定参考。

乙型肝炎病毒（HBV）感染能引起慢性乙型肝炎（CHB），部分患者将逐步发展成肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。目前，国内外指南推荐的抗HBV药物包括核苷（酸）类似物[nucleos(t)ide analogs，NAs]和聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）。目前强效低耐药且不良反应较少的NAs；恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（TAF）成为临床实践中的一线治疗药物。但抗病毒药物不能彻底清除肝细胞内的共价闭合环状DNA（cccDNA），CHB患者难以达到完全治愈。因此，即使长期规范接受一线NAs药物治疗，部分患者血清中仍持续或间歇地检出HBV DNA低水平阳性，即低病毒血症（low-level viremia，LLV）现象。关于LLV的研究成为当下抗HBV治疗的难点和热点，LLV与CHB患者的疾病进展是否有关，应当如何治疗和管理这部分患者，本文将针对这些问题进行论述。

一、低病毒血症的概念和定义

二、CHB患者接受一线NAs药物治疗后LLV的发生率

既往针对ETV和TDF的真实世界研究认为无论HBeAg状态如何，ETV和TDF治疗的初治CHB患者完全病毒学应答（complete virological response，CVR）率通常在90%以上。有研究发现初治CHB患者经ETV单药治疗5年，HBeAg阳性和HBeAg阴性患者血清病毒阳性率分别是6%和5%（检测下限为57 IU/ml）。经96周TDF和TAF单药治疗，在HBeAg阳性患者中HBV DNA阳性率分别为25%和27%；在HBeAg阴性患者中，HBV DNA阳性率为10%和9%（检测下限为29 IU/ml）。可见，随着检测技术的创新和发展，HBV DNA检测下限逐渐被突破，既往被认为"HBV DNA阴性"的部分患者实则有低水平的HBV复制。韩国一项回顾性研究纳入895例接受ETV治疗的CHB患者，在平均约5年的随访时间内有240例（26.8%）患者血清中持续或间歇地出现低水平HBV DNA（12~2 000 IU/ml）。日本学者的一项回顾性研究发现，经ETV治疗48周的CHB患者，约19.9%的患者HBV DNA水平为20~2 000 IU/ml。而我国学者发现接受ETV治疗78周后仍有约30%的患者能检测到低水平HBV DNA（LLOD为20 IU/ml）。我国的另一项回顾性研究也发现，接受NAs抗病毒治疗后的42个月中位随访期间，674例CHB患者中有203例（30.12%）出现LLV（LLOD为100 IU/ml），若LLOD进一步降低，那么LLV发生率可能会更高。

由于检测技术限制，既往LLV患者的检出率偏低，NAs治疗病毒完全应答率可能偏高。随着核酸检测技术的不断改进，经NAs治疗CHB患者中LLV患者检出率逐渐提高。基于目前的检测技术，即使接受一线HBV抗病毒药物治疗，仍有部分CHB患者处于LLV。因此，医生在临床实践中可以间歇地利用高灵敏度检测手段监测CHB患者病毒水平的变化。

三、CHB治疗过程中出现LLV的临床意义

1．LLV影响后续治疗的病毒学应答且增加耐药风险：

尽管目前国内外指南推荐的一线NAs药物有高耐药屏障，但仍有发生耐药的风险。一项纳入了258例接受ETV单药治疗的初治及经治CHB患者的研究显示，治疗24周时HBV DNA高水平和未实现CVR是CHB患者发生ETV耐药的独立危险因素。另一项研究也发现ETV治疗48周血清HBV DNA仍阳性患者ETV耐药发生率为11.5%，多因素分析发现48周HBV DNA高水平与ETV耐药风险显著相关。此外，Wong等的回顾性研究纳入440例ETV初治CHB患者，抗病毒治疗12个月后约26.4%患者血清中HBV DNA仍为阳性，这部分人群3年累积病毒学抑制率仅为57.5%，提示LLV的存在可能影响患者的病毒学应答。尽管在对初治或经治人群进行长达10年的TDF单药治疗的临床试验发现其不容易耐药，但也有少见报道发现未经治疗的CHB患者在长期TDF治疗期间实现完全病毒抑制后再次出现病毒学突破。迄今为止，尚未有初治或经治CHB患者发生TAF耐药突变。以上研究提示，在抗病毒治疗过程中LLV的持续存在可能使患者耐药风险增加或者影响患者的病毒学应答，但仍需要更多前瞻性临床数据去证实。

2．LLV促进CHB患者肝纤维化进展：

尽管目前大量研究表明长期强效高耐药屏障的NAs药物治疗可以改善大部分CHB患者肝纤维化，持续改善肝脏组织学情况，但仍有少部分患者出现肝脏纤维化程度持续进展的情况。首都医科大学佑安医院团队对239例CHB患者进行ETV治疗前和78周治疗后的配对肝活组织学检查，发现在基线时有显著纤维化的163例患者（Ishak≥3期）中，22例（22%）患者出现肝纤维化进展，多因素分析表明78周时HBV DNA阳性（多数为20~200 IU/ml）和酒精摄入量与肝纤维化进展有关。此外，ETV治疗78周时HBV DNA阳性患者肝纤维化进展比例显著高于HBV DNA阴性患者（27%对比6%，P = 0.004），提示LLV增加肝纤维化进展风险。此外，在出现肝纤维化进展的HBV DNA阴性CHB患者中，血清HBV RNA检测和肝组织HBV原位杂交结果为阳性，提示这部分患者仍存在低水平HBV复制，只是目前的检测技术尚不能检测出血清中HBV DNA。另一项回顾性研究也发现LLV患者相较于持续病毒应答（maintained virological response，MVR）患者的肝硬化改善率更低。以上研究提示我们持续的LLV可能促进肝纤维化的发生和进展，在临床实践中应该密切监测HBV DNA水平。

3．LLV可能增加CHB患者HCC发生风险和肝硬化失代偿：

目前的研究表明低病毒血症也可能增加肝癌发生风险。韩国发表的回顾性研究表明，LLV患者相较于MVR患者5年发生肝癌的风险比为1.98（95%CI 1.28~3.06，P = 0.002），在LLV伴肝硬化患者中更是约1/4患者在5年内发生HCC。此研究提示LLV增加肝癌发生风险，尤其是伴有肝硬化的患者HCC发生风险更高。我国香港的一项队列研究，发现既往接受NAs治疗且血清HBV DNA在10~20 IU/ml的CHB患者相较于血清中HBV DNA < 10 IU/ml的CHB患者，2年内发生HCC风险更高（HR 2.79，95%CI 1.424~5.468），提示血清中可检测的微量HBV DNA与HCC发生有关，可能需要更有效的病毒抑制来进一步降低发生HCC的风险。然而，也有研究认为对于ETV服药依从性高的CHB患者，LLV患者发生肝硬化失代偿、肝癌和肝脏相关死亡的概率与CVR患者无明显差异；仅对于ETV服药依从性差的患者来说，LLV才是肝癌发生的独立危险因素。但也有学者认为该研究中"ETV依从性高"这一概念难以界定，该结论可能存在偏倚。关于LLV状态对肝癌发展的影响到底有多大，还需要更多前瞻性临床研究提供数据支撑。

近来，Zhang等的研究发现经NAs治疗的LLV患者5年和10年的终末期肝病（肝硬化失代偿和肝癌）累积发生率显著高于MVR患者，分别为7.73%对比0.77%和15.85%对比5.52%，提示LLV患者发展为终末期肝病的风险更高。他们进一步进行亚组分析，发现LLV组中肝硬化患者的5年和10年终末期肝病累积发生率分别为13.75%和36.89%，而MVR组分别是2.66%和21.29%，提示接受NAs治疗的肝硬化患者中LLV患者的长期预后可能更差。此外，有研究发现对于HBV相关肝癌患者来说，高水平HBV DNA是患者生存时间减少和导致术后复发的危险因素。韩国的一项观察性研究，纳入565例伴有LLV且被新诊断为肝癌的CHB患者，平均随访(4.1±2.1)年。根据随访和抗病毒治疗期间HBV DNA水平的变化分成MVR组（181例）、LLV组（221例）和HBV DNA反跳组（HBV DNA至少一次高于2 000 IU/ml，167例），MVR组、LLV组和反跳组5年总体生存率分别为74.3%、67.3%和61.7%，提示持续LLV和HBV DNA发生反跳的肝癌患者总体生存率会更低。有研究提示即便是LLV患者肝癌术后依然有复发的风险。近日我国学者的一项回顾性研究发现，104例术前HBV DNA < 2 000 IU/ml的接受根治性肝切除术的HBV相关肝癌患者中，有42例（40.4%）出现复发。进一步多因素分析发现，术后HBV DNA>100 IU/ml是根治性肝切除术后HCC复发的独立危险因素（HR = 2.943，95%CI：1.916~4.620，P < 0.001）。总之，持续LLV可能对CHB患者的临床结局产生不良影响，尤其是肝硬化和肝癌患者，应当引起重视。

四、低病毒血症患者的管理

五、总结

总之，即使在强效低耐药的ETV、TDF和TAF广泛使用的今天，仍有部分CHB患者出现LLV现象。一方面可能是因为现今NAs药物仅在一定程度上抑制HBV复制，不能直接靶向cccDNA发挥作用；另一方面，随着HBV DNA检测技术灵敏度的提高，LLV检出率也随之上升。LLV最终可能引起病毒学突破或者发生耐药，同时也与肝组织学进展和肝癌发生有关，LLV患者的长期预后可能不甚理想。因此，对于LLV患者的管理来说，临床医生一定要在充分评估后选择最佳治疗方案，同时加强患者教育争取达到良好的用药依从性。此外，应持续定期监测患者高灵敏度HBV DNA，以期对LLV患者早发现、早处理从而实现完全病毒学应答，最终降低终末期肝病发生风险。

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