在急性精神分裂症患者中，哪种抗精神病药物的长期疗效最好？

精神分裂症是一种精神疾病，根据世界卫生组织的统计，它是导致残疾的20大原因之一，影响着大约1%的人口。抗精神病药物是治疗精神病的主要手段。

虽然急性发作通常必须用抗精神病药物治疗几个月(此后这些药物经常继续作为维持治疗)，但大多数抗精神病药物试验是短期的。在最近一项关于急性精神分裂症的网络荟萃分析中，研究持续时间中位数仅为6周，最长持续时间限制为13周。

抗精神病药物的一些副作用，如体重增加，可能会随着时间的推移而累积，因此只能在长期研究中进行充分评估。

基于短期试验的荟萃分析的疗效结果也可能存在偏差。一些药物，如奥氮平、喹硫平和氯氮平，对组胺受体有很强的亲和力，阻断组胺受体可起到镇静作用。这可能会混淆实际抗精神病药物疗效的评估。当患者适应药物后，最初的镇静作用往往会消退，因此对最初急性患者的长期研究可能更好地反映抗精神病药物的真实疗效。

方法

使用网络荟萃分析检验了抗精神病药物对急性病人的长期疗效。检索了Cochrane精神分裂症组登记册截至2022年3月6日的随机、盲法试验，所有第二代抗精神病药物和18种第一代抗精神病药物至少持续6个月。

主要结局是精神分裂症总体症状的改变。次要结局为全因停药；阳性、阴性和抑郁症状的变化；生活质量、社会功能、体重增加、抗帕金森药物使用、静坐不能、血清催乳素水平、QTc延长和镇静。研究结果的可信度由CINeMA(网络元分析可信度)框架评估。

结果

纳入45项研究，11,238名参与者，平均年龄37.2岁，40%为女性。

1、整体症状的变化

研究了14种抗精神病药物。奥氮平的平均疗效优于齐拉西酮(SMD=0.37, 95% CI: 0.26-0.49)、阿塞那平(SMD=0.33, 95% CI: 0.21-0.45)、伊潘立酮(SMD=0.32, 95% CI: 0.15-0.49)、帕利哌酮(SMD=0.28, 95% CI: 0.11-0.44)、氟哌啶醇(SMD=0.27, 95% CI: 0.14-0.39)、喹硫平(SMD=0.25, 95% CI: 0.12-0.38)、阿立哌唑(SMD=0.16, 95% CI: 0.04-0.28)和利培酮(SMD=0.12, 95% CI: 0.03-0.21)。

图1  整体症状变化的网络图（主要结果）。括号中的数字是试验参与者的数字。

奥氮平与鲁拉西酮、氨磺必利、奋乃静、氯氮平和佐替平的差异很小或不确定。在敏感性分析中，这些结果没有实质性变化。

2、全因停药

全因停药，基于26个RCT和8882名参与者。奥氮平优于氟奋乃静(RR=2.00, 95% CI: 1.44-2.28)、匹莫齐特(RR=1.93, 95% CI: 1.04-2.32)、喹硫平(RR=1.55, 95% CI: 1.35-1.72)、氟司必林 (RR=1.53, 95% CI: 0.36-2.30)、替沃噻吨(RR=1.51, 95% CI: 1.07-1.88)、帕利哌酮(RR=1.47, 95% CI: 1.29-1.65)、阿塞那平(RR=1.46, 95% CI: 1.31-1.60)、齐拉西酮(RR=1.44, 95% CI: 1.29-1.58)、氟哌啶醇(RR=1.44, 95% CI: 1.44- 1.58)。1.29-1.58)、佐替平(RR=1.41, 95% CI: 0.95-1.82)和奋乃静(RR=1.27, 95% CI: 1.08-1.46)。氨磺必利、阿立哌唑和利培酮也优于其他几种抗精神病药物。

全因停药图

3、阳性和阴性症状

基于6155名参与者的14项随机对照试验，关于阳性和阴性症状的结果与整体症状的结果相似。

对于阳性症状，奥氮平比氯丙嗪(SMD=0.51, 95% CI: 0.09-0.93)、齐拉西酮(SMD=0.37, 95% CI: 0.21-0.54)、帕利哌酮(SMD=0.32, 95% CI: 0.12-0.52)、阿塞那平(SMD=0.27, 95% CI: 0.14-0.41)、佐替平(SMD=0.19, 95% CI: -0.19 - 0.56)和阿立哌唑(SMD=0.18, 95% CI: 0.05-0.31)更有效。根据一项单一研究，鲁拉西酮比喹硫平更能改善阳性症状。

对于阴性症状，奥氮平比氯丙嗪(SMD=2.35, 95% CI: 1.84-2.87)、齐拉西酮(SMD=0.33, 95% CI: 0.17-0.50)、氟哌啶醇(SMD=0.27, 95% CI: 0.14-0.40)、阿塞那平(SMD=0.22, 95% CI: 0.08-0.35)和利培酮(SMD=0.21, 95% CI: 0.07-0.34)更有效。

氯丙嗪减轻症状的效果最低，但这一结果是基于一项只有50名参与者的小型研究。

4、抑郁症状

在抑郁症状方面，11项随机对照试验和6686名参与者用于网络荟萃分析。根据95%CI，大多数结果是不确定的。鲁拉西酮似乎比其他一些药物更有效，但这些发现来自上述单一的RCT，将其与喹硫平进行比较，其余的证据是间接的。

5、生活质量和社会功能

在生活质量方面，有2,949名参与者的8项随机对照试验，结果没有明显差异。同样，在有1390名参与者的5项随机对照试验中，在社会功能方面没有明显的差异。

6、体重增加

关于体重增加，存在低至中度异质性。因此，我们只提供了比较奥氮平与其他抗精神病药物的两两荟萃分析的结果。

奥氮平比其他抗精神病药物更容易导致体重增加。MDs范围为:齐拉西酮为-4.58kg (95% CI: -5.33至-3.83)，奋乃静为-3.90kg (95% CI: -6.73至-1.08)，喹硫平-3.76 (95% CI: -4.89至-2.63)，氟哌啶醇-3.37 (95% CI: -7.21至0.47)，阿塞那平-3.30 (95% CI: -4.20至-2.40)，阿立哌唑-3.16 (95% CI: -4.06至-2.26)，利培酮-2.37 (95% CI: -3.70至-1.03)，氨磺必利-2.30 (95% CI: -3.35至-1.25)。

体重增加的森林图

7、抗帕金森药物

关于抗帕金森药物的使用，14项随机对照试验，7794名参与者提供了数据。阿立哌唑(RR=0.71, 95% CI: 0.54-0.96)和喹硫平(RR=0.56, 95% CI: 0.29-1.04)优于奥氮平。

佐替平(RR=0.92, 95% CI: 0.43-1.85, N=59)与奥氮平类似，与使用抗帕金森药物相关，而氨磺必利(RR=1.32, 95% CI: 0.90-1.89)、利培酮(RR=1.57, 95% CI: 1.27-1.94)、帕利哌酮(RR=1.59, 95% CI: 1.13-2.18)、齐拉西酮(RR=1.59, 95% CI: 1.11-2.23)、奋乃静(RR=1.63, 95% CI: 1.07-2.40)、氟哌啶醇(RR=2.35, 95% CI: 1.87-2.92)和阿塞那平(RR=3.05, 95% CI:1.51-5.10)与更多的帕金森药物使用相关。

8、静坐不能

在包含7,916名参与者的16项随机对照试验中，帕利哌酮(RR=0.82, 95% CI: 0.50-1.48)、氨磺必利(RR=0.95, 95% CI: 0.54-1.69)、喹硫平(RR=1.03, 95% CI: 0.58-1.79)和阿立哌唑(RR=1.09, 95% CI: 0.78-1.52)与奥氮平的静坐风险大致相同。

利培酮(RR=1.32, 95% CI: 0.96-1.81)、奋乃静(RR=1.34, 95% CI: 0.76-2.30)、齐拉西酮(RR=1.43, 95% CI: 0.97-2.06)、氟哌啶醇(RR=2.39, 95% CI: 1.72-3.27)、阿塞那平(RR=2.57, 95% CI: 1.54-4.12)和鲁拉西酮(RR=4.69, 95% CI: 1.21-11.01)与较高的风险相关。

9、血清催乳素水平

基于配对荟萃分析，几种药物的平均催乳素水平低于奥氮平：阿立哌唑(MD= -8.89 ng/ml, 95% CI: -14.87至-2.91)、阿塞那平(MD= -4.00 ng/ml, 95% CI: -7.68至-0.32)和喹硫平(MD= -3.20, 95% CI: -6.81至0.41)。

齐拉西酮(MD=2.36, 95% CI: -0.75 ~ 5.48)、奋乃静(MD=6.50, 95% CI: 2.42 ~ 10.58)、氟哌啶醇(MD=7.36, 95% CI: 0.52 ~ 14.20)和利培酮(MD=30.50, 95% CI: 19.36 ~ 41.65)的催乳素水平高于奥氮平。

10、QTc延长

在包含4,060名参与者的7项rct的网络荟萃分析中，帕利哌酮(MD= -2.22 msec, 95% CI: -7.13至2.68)、利培酮(MD= -0.12 msec, 95% CI: -3.94至3.69)、阿塞那平(MD=0.40 msec, 95% CI: -1.83至2.63)、奋乃静(MD=0.68 msec, 95% CI: -4.10至5.46)和齐拉西酮(MD=0.71 msec, 95% CI: -1.98至3.39)的QTc延长与奥氮平类似。

氨磺必利(MD=5.00 msec, 95% CI: -1.81 ~ 11.81)、喹硫平(MD=5.18 msec, 95% CI: 0.55 ~ 9.81)和鲁拉西酮(MD=8.38 msec, 95% CI: -0.03 ~ 16.79)的数值稍大。

11、镇静

镇静方面，16项随机对照试验共8096名参与者的网络荟萃分析没有显示抗精神病药物之间的明显差异。唯一的例外是阿立哌唑，其镇静风险低于奥氮平(RR=0.58, 95% CI: 0.38-0.86)和其他几种药物。

从长期来看，奥氮平比其他一些抗精神病药物更有效，但其疗效必须与其副作用进行权衡，比如体重增加。

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参考文献

Leucht S,et al. Long-term efficacy of antipsychotic drugs in initially acutely ill adults with schizophrenia: systematic review and network meta-analysis. World Psychiatry. 2023 Jun;22(2):315-324. 

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