越多，越有效？这些药物联用是无效的！——从药理学角度看抗精神病药物联合治疗策略

抗精神病药物多药/联合治疗(APP)在精神分裂症患者中是一种非常普遍的做法。也有大量关于APP疗效的文献，但缺乏高质量的循证数据来指导和优化APP的充分使用。

本文首先简要总结了与APP使用相关的临床文献，然后在背景文献框架内仔细审查和衡量基于这些药物特性的APP策略。从合理的药效学和药代动力学的利弊角度，举例和讨论了一些理论上有益的组合以及次优甚至无效的app方法。

多药联合：为什么，什么时候，给谁?

多药联用并不适用于每一种抗精神病治疗情况。何时需要多药联用，可参考英国NICE临床指南中描述的例子。它代表了从2个或更多失败的抗精神病单药(APM)试验到氯氮平(CLZ;单一疗法）过渡，然后是三线的APP治疗方法(有适当的控制评估)，并明确建议考虑抗精神病药物概况的药理学差异(见下图)。

使用多药的理由，包括增强、扩大和维持治疗效果，也包括减轻不良事件(AE;例如，体重增加，代谢问题和催乳素升高)，以及作为预防复发和再住院的措施。

上述目标尤其适用于疾病严重程度和复杂性更高、病程和住院时间更长、治疗难度更强的患者的阴性症状和认知症状的管理。多药联用也与其他因素关联，比如年龄较小和男性的相关可能源于男性在早期就已经出现的更严重(阴性)症状。不同地区观察到的差异可能反映了当地治疗传统和遗传处方的影响。

从PD和PK的角度来看，推荐的APP组合

难治性和持续明显的阴性症状是使用APP的一个经常被提及的基础。为此，部分DA激动剂TGA（第三代抗精神病药物）与CLZ等药物联合使用似乎是一个特别吸引人的选择，因为它符合两种药物联合使用的标准，具有互补的药效学(PD)和药代动力学(PK)特征(见下图)。几项研究报告了在疗效(尤其是与阴性症状相比)、耐受性和AE方面的良好结果。

图2  基于FGA, SGA和TGA的一些潜在有用的APP目标组合。（CLZ:氯氮平; OLA: 奥氮平;QUE:喹硫平;ARI:阿立哌唑; CAR:卡利拉嗪）

此外，Tiihonen最近报道了在芬兰全国范围内(>62,000名患者)成人精神分裂症的历史队列中，各种APP与单一疗法在精神再住院风险方面的差异。他们发现CLZ + ARI组合对再次住院具有最强的保护作用(风险比，HR =0.42)。有趣的是，在这方面的10个最佳选择中，有9个是APP，其中7个包括CLZ，唯一的单一疗法是CLZ。这就证明APP的有用性，以及CLZ在精神分裂症治疗中的独特地位。

有趣的是，如上图所示，CLZ+ARI完成的神经受体靶谱模式的互补性在很大程度上也可能被CLZ+CAR、OLA+CAR和QUE+CAR组合所模拟。从PD的角度来看，似乎可以合理地假设，CAR的强效D2和D3(可能还有5-HT1A)部分激动剂特性，通过补充与CLZ、OLA和QUE中这些靶点相对缺乏的强相互作用，导致一个具有治疗优势的APP。事实上，CAR可能是一个特别有趣的选择，因为它具有突出的D3亲和力，对原发性阴性和认知症状有临床疗效，并且延长了PK半衰期。使用该药物增强可能会提高疗效，平衡镇静和代谢AE问题，同时保持CLZ、OLA和QUE的低EPS倾向，但也可能引发(通常是轻微的、短暂的)静坐不能。

有研究表明，5-HT2A拮抗剂可能是β-肾上腺素受体阻滞剂心得安治疗抗精神病性静坐不能的一种有价值的选择。然而，CLZ、OLA和QUE中的这种成分是否有助于减轻CAR引发的静坐不能仍有待确定。

次优的、不理想的、无用的药物组合

尽管药理学上更复杂，但理论上说，RIS+CAR和HAL+CAR的选择是可能的。

首先，CAR的D3受体偏好增加了互补的靶效应，从阴性和认知症状学的角度来看可能是有利的。然而，像CAR一样，RIS和特别是HAL具有明显的D2受体亲和力，因此在治疗剂量下显著占据这些位点。反过来，这意味着这种与CAR联合治疗的总体临床结果取决于RIS或HAL与CAR的相对剂量(/浓度)比，因此更难以推广和预测。

CAR在D2(和5-HT1A)位点的高亲和力和偏爱可能有助于降低RIS和HAL诱导的EPS和高泌乳素血症的风险。另一方面，也可以想象，由于RIS或HAL具有中高亲和力的D2受体阻断剂，它们可能部分抵消(甚至消除)部分D2受体激动剂介导的CAR的治疗益处。RIS和HAL与CAR之间药物半衰期的差异也可能增加这些复杂性，从而导致整个24小时周期内治疗结果的变异性。总之，为这些组合寻找最佳剂量似乎是具有挑战性的，因此，从RIS或HAL换为CAR实际上可能更可取。

图3 基于FGA、SGA和TGA的理论上次优的、不太理想的甚至是无用的app目标组合示例（CLZ:氯氮平; OLA: 奥氮平;RIS:利培酮;QUE:喹硫平;ARI:阿立哌唑; CAR:卡利拉嗪）

CLZ+RIS和OLA+RIS等APP组合在药理学上似乎不太理想。因此，虽然CLZ较差的D2亲和力可能被RIS较高的D2亲和力所补充，但后者(及其活性代谢物帕利哌酮;PAL)更容易引起EPS和高泌乳素血症。

此外，由于这两种药物都具有显著的α -肾上腺素能受体和h1受体拮抗作用，CLZ + RIS干预可能会导致急性(直立)降压作用增强以及镇静作用增强的风险。类似的推理也适用于OLA + RIS联合治疗，补充D2受体阻断的任何可能益处都可能被同一位点介导的AE风险增加(例如，泌乳素升高，EPS风险增加)以及其他靶点所抵消。在现有报告(大多来自开放、小型、短期、非盲法、非rct研究或病例系列)的限制下，采用上述APP方法的临床结果数据通常不能证明疗效增强，在很大程度上与上述药理学的推理一致。

更值得怀疑的(或者从药理学角度来看，甚至是徒劳的)APP组合是CLZ+QUE和ARI+CAR。

CLZ和QUE都是较差的D2受体拮抗剂，并且具有许多其他靶标特性(例如，对α 1、毒蕈碱、H1位点的拮抗;因此，药理学上可能缺乏疗效改善，加上AE可能加重(例如镇静、CV和QTc风险)，使得这是一个毫无意义的APP组合。文献中只有有限的CLZ+QUE联合的临床数据，但似乎与上述药理学的考虑一致。CAR和ARI的药理学特征大体上是重叠的，除了CAR明显比两者具有更高的D3受体亲和力。由此可见，ARI+CAR为基础的APP组合将是徒劳的，而当CAR的D3受体偏好是一种理想的治疗特性时，从ARI换药为CAR是一个可行的选择。

综上所述，从药理学角度来看，上述APP组合(如图3所示)都不是理想的选择。

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参考文献

Hjorth S. The More, the Merrier…? Antipsychotic Polypharmacy Treatment Strategies in Schizophrenia From a Pharmacology Perspective. Front Psychiatry. 2021 Nov 24;12:760181. doi: 10.3389/fpsyt.2021.760181. PMID: 34899422; PMCID: PMC8652414.

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