Science子刊：中性粒细胞微型机器人实现脑胶质瘤靶向给药

近年来，微型生物杂化机器人因具有自我推进和导航的能力，能够用于非侵入性药物递送和治疗，已成为热门的研究领域。利用局部化学反应或外部物理刺激，如光、磁场或声场等，可以将微型生物杂化机器人导航到难以触及的组织。

然而，目前基于细胞研发的微型机器人在进入人体后容易受到免疫攻击和清除。微型生物杂化机器人如何在体内环境中精准的寻找炎症部位以及如何穿透血脑屏障仍然是巨大的挑战。

2021年3月24日，哈尔滨工业大学微纳米技术研究中心贺强教授和吴志光教授研究团队在Science Robotics上发表了题为Dual-responsive biohybrid neutrobots for active target delivery的研究成果。

该研究构建了一种基于中性粒细胞的微型机器人，这种微型机器人是一种磁力和炎症驱动的双重响应杂化机器人。在小鼠体内，这种机器人可以将药物有效的递送到恶性脑胶质瘤中，抑制肿瘤细胞的生产，延长小鼠的生存期。

图片来源：Science Robotics

中性粒细胞微型机器人构建

双重响应中性粒细胞微型机器人的构建共需3步。（1）以明胶为基础的纳米凝胶的合成。合成的纳米凝胶负载Fe3O4和紫杉醇，Fe3O4是中性粒细胞微型机器人磁场可控的主要驱动力。（2）大肠杆菌膜包埋纳米凝胶（EM@nanogels）。大肠杆菌膜包埋一方面可以防止紫杉醇的泄露，另一方面的作用则是更容易被中性粒吞噬。（3）中性粒细胞吞噬EM@nanogels。中心粒细胞吞噬后则赋予微型机器人炎症因子趋化运动的潜能。

图片来源：Science Robotics

中性粒细胞微型机器人磁场导航能力

在不同强度（6、12和18mT）和频率（1至75hz）的旋转磁场（RMFs）驱动下测试了中性粒细胞微型机器人的速度。在6 mT的磁场强度下，中性粒细胞微型机器人的速度几乎呈现线性增加，从1 Hz时的2.5 μm s−1增加到9 Hz时的6.9 μm s−1。在18 mT的磁场强度和25 Hz的频率下，中性粒细胞微型机器人达到了16.4 μm s−1的最大速度，比自然中性粒细胞迁移速度快了近50倍。在流动的血液模型中，中性粒细胞微型机器人可以导航运动出“L”轨迹。

图片来源：Science Robotics

中性粒细胞微型机器人炎症趋化能力

研究者使用ibidi μ-Slide Chemotaxis 3D研究中性粒细胞微型机器人的趋化性，结果表明，中性粒细胞机器人能够自主感知趋化因子的浓度梯度，并向高浓度区域移动。研究者用趋化指数（CI）来估计迁移持续性，CI表示总位移与路径长度的比值，中性粒细胞的CI也与趋化因子浓度有关。转角分布（TAD）定义为趋化运动期间两个相邻位移之间的角度分布。随着趋化因子的浓度升高，中性粒细胞的分布向梯度方向极化。相反，在没有趋化因子的情况下，中性粒细胞的转角分布是相等的。此外，随着趋化因子浓度的增加，转角分布更加密集。

图片来源：Science Robotics

中性粒细胞微型机器人血脑屏障穿透能力

研究者在包含μ-Slide膜流微通道的多孔Transwell系统的基础上，建立了屏障内具有神经胶质瘤肿瘤细胞的血脑屏障模型。将中性粒细胞加入上腔后，在磁场和趋化因子梯度的引导下，中性粒细胞主动向模型血脑屏障移动并穿过血脑屏障模型，到达感染部位。

图片来源：Science Robotics

中性粒细胞微型机器人治疗小鼠脑胶质瘤

研究者将2ml的G422细胞注入小鼠大脑。10天后对一些小鼠进行手术，切除部分肿瘤，随后将中性粒细胞机器人注入所有小鼠的尾部。利用磁共振成像，研究人员发现与未暴露于磁场、未接受手术或两者均未接受的小鼠相比，同时接受手术和磁场治疗的小鼠脑胶质瘤周围聚集了更多的中性粒细胞机器人。所有接受磁场和手术治疗的小鼠存活时间更长，这表明中性粒细胞可以穿透血脑屏障进入胶质瘤组织起到治疗脑胶质瘤的作用。并且，在整个胶质瘤小鼠的治疗过程中，未发现明显的毒性反应，也反应了中性粒细胞微型机器人的安全性。

图片来源：Science Robotics

全文链接：https://robotics.sciencemag.org/content/6/52/eaaz9519

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