GLP-1的前世今生——GLP-1赛道的Best-in-class之争（连载三）

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目录：

• Part 3. GLP-1赛道的Best-in-class之争
• Part 4. 口服GLP-1R激动剂与GLP-1赛道的展望

Part 3.  GLP-1赛道的Best-in-class之争

诺和诺德Semaglutide的成功

 Liraglutide无疑是成功的，尤其是在它证明了其具有心血管获益[1-3]之后。做为一个每天一次的注射型药物，它却也有着与生俱来的天然缺陷——打针次数太多了。因此，针对这一点，不同公司都进行着努力，以超越Liraglutide，成为Best-in-class。

       夺得First-in-class的Amylin（后被AZ收购）自然不甘落后，前文已讲述，他们通过合作很快成功研发了缓释剂型，实现了每周一次的给药。然而，由于阴差阳错的原因，它直到2012年被FDA获批，比Liraglutide晚了整整2年。更为重要的是，它在后续的CVOT试验中，缓释剂型并未能展示出明确的心血管获益，终究棋差一招。Sanofi每天一次的Lixisenatide/利西那肽，更是不需多言，不仅降糖效果上不及前述产品，更是未见心血管获益。

GSK在2012年，通过收购人类基因组科学公司（HGS），闯入了GLP-1类似物的赛道。通过收购，他们获得了Albiglutide。诺和诺德的科学家，巧妙地利用脂肪酸链跟白蛋白的结合，成功研发了Liraglutide，HGS的科学家们则直接将GLP-1类似物（能够耐受DPP-4降解）跟白蛋白融合在了一起，实现了每周一次的给药。然而，III期临床数据显示，其降糖效果不及诺和诺德的Liraglutide。其他III期临床数据虽然显示它降糖效果优于Sitagliptin（DPP-4抑制剂）和Glimepiride（磺脲类降糖药），却有更严重的胃肠道副作用。尽管FDA最终还是在2014年批准了其上市，GSK还是在2018年宣布了其退市。也是在其退市的同年，Albiglutide的CVOT结果显示，它有明确的心血管获益。尽管如此，GSK还是毅然决然地退出了这一赛道的竞争，因为这个赛道除了诺和诺德这个强大的对手，另一个强大对手，Eli Lilly的杜拉糖肽（Dulaglutide）也显示了强劲的竞争力。

Eli Lilly在GLP-1领域的布局已久，虽然前期的一些尝试以失败告终，但他们并没有放弃。即便通过与Amylin的合作，获得Exentide后，他们依然继续在GLP-1类似物领域耕耘。终于，他们也在长效GLP-1上迎来了突破。与GSK/HGS的策略类似，Eli Lilly将GLP-1类似物（能够耐受DPP-4降解）偶联到IgG4-Fc上，得到Dulaglutide，从而实现每周一次的给药。

在临床设计的竞争策略上，Eli Lilly选择了一条比较保守的策略，在临床III期设计与Liraglutide头对头对比的“非劣”试验，并最终取得了成功。Eli Lilly的Dulaglutide最终在2014年获得FDA批准，用于2型糖尿病患者，每周一次给药，剂量为0.75/1.5 mg。在后来的CVOT试验中，Eli Lilly也证明了Dulaglutide的心血管获益[4](虽然很勉强，但毕竟成功了)。

Dulaglutide的降糖效果非劣于每天一次的Liraglutide，降体重效果似乎不及，这也是他们没有申请减肥适应症的原因。在与Liraglutide的竞争中，Eli Lilly认为给药频次的降低，已经足够击败Liraglutide了，至少在糖尿病这个适应症上。事实证明他们是对的，但又没有完全对。因为他们真正的对手，并不是Liraglutide，而是诺和诺德。

诺和诺德深耕糖尿病领域多年，深知该领域的竞争之激烈，他们必然会在自己的每天给药一次的Liraglutide基础上，继续寻找其迭代产品。从马后炮的角度来看，诺和诺德在开发Liraglutide的时候，似乎就已经给未来留了后招——他们获得了脂肪酸链修饰的知识产权，利用脂肪酸链与白蛋白的高度结合，实现了QD给药，却在Liraglutide上，“放弃”引入针对DPP-4降解的改造。在成功推出Liraglutide后，诺和诺德的科学家们通过“捡起”针对DPP-4降解的改造，并再次优化了脂肪酸链（引入PEG基团，并在脂肪链端引入额外的一个羧基），于2017年成功推出了重磅产品——索马鲁肽（Semaglutide, 0.5/1 mg），用于2型糖尿病患者。

诺和诺德的目标很明确，他们要的不是me-better产品，而是真正的Best-in-class的产品——不仅需要给药频次降低至每周一次，而且需要有比Liraglutide更好的降糖降体重的药效。临床设计也服务于此，他们设计了对Liraglutide的头对头的优效试验，并取得了成功，“顺便”间接的击败了非劣于Liraglutide的Dulaglutide，可谓一箭双雕。他们还早早地完成了CVOT试验，证明了Semaglutide具有心血管获益[5]。

礼来很快也意识到竞争上的劣势，面对Semaglutide的强势出击，他们也很快进行了补救——在2018年开展了一个“higher dose Dulaglutide”的III期临床（NCT03495102），这个试验并不与任何其他药物进行比较，因此很快就在2019年完成，并在2020年获得了FDA的批准——3.0/4.5 mg剂量，用于之前低剂量不能维持药效的2型糖尿病患者。

诚然，在cross study的比较中，高剂量的Dulaglutide显示了优于Liraglutide，甚至Semaglutide的降糖效果，然而这终究不是一个严格的头对头临床比较。高剂量的Dulaglutide晚于Semaglutide三年后才获批，已经失去了先机。

2021年6月，高剂量的Semaglutide（2.4 mg）获得FDA批准，用于治疗肥胖患者，其68周降体重的效果达到12.7kg（12.4%，placebo adjusted），非常惊艳。基于Semagutide在临床的优异表现——糖尿病人群中最佳的降糖效果，肥胖人群中强大的降体重效果，明确的心血管获益以及肾脏获益，人们一度认为Semaglutide是GLP-1赛道，甚至2型糖尿病赛道的终极产品。未来还会有超越Semaglutide的产品吗？Eli Lilly在这个赛道还有机会吗？

Eli Lilly双重激动剂的反击

早期的动物实验显示，GLP-1能够促进胰岛β细胞的增殖，并具有阻止其衰减的潜力^[16-17]。这些发现一度让人们相信，GLP-1能够治愈2型糖尿病。后来关于急性胰腺炎风险（后来在人数更多，更为严谨的临床实验中证明GLP-1不会带来此风险）以及啮齿类动物中C-细胞瘤风险(人体中C-细胞含量很低，且临床上未发现此风险)等的报道，以及临床药物的实际表现，让人们不敢再奢望GLP-1能够治愈糖尿病，但人们对于治愈糖尿病的追求，却从未停止过。

糖尿病的临床诊断，目前主要以糖化血红蛋白（HbA1c）含量划分（见上图）。糖尿病最重要的临床终点，也是糖化血红蛋白含量低于7%的人数比例。然而，这个指标并不代表血糖恢复正常。

Eli Lilly在2018年完成的Dual GLP-1/GIP受体激动剂（Tirzepatide）在糖尿病人群中与Dulaglutide的头对头临床II期试验（NCT03131687），首次将“糖化血红蛋白含量低于5.7%的人数比例”加入到临床试验终点中，结果显示有43%的人在接受26周的治疗后，血糖恢复到正常人水平。在其他临床终点上，该化合物也展现出明显优于单独GLP-1类似物的降糖和降体重效果，可见，GIP成分在其中，必然起到了额外的作用。这与之前发现的“健康人对GIP敏感，而2型糖尿病人，似乎失去了对GIP的敏感性”[6]并不一致，推测可能是GIP和GLP-1之间存在协同作用。

基于近乎完美的临床II期结果，Eli Lilly迅速展开了多个III期临床试验，其中包括与Semaglutide的头对头试验（NCT03987919）。根据已经公开的数据，我们有理由相信，Tirzepatide相比Semaglutide有着更好的降糖和降体重效果，如果在不久的将来获批上市，它将会成为这个领域的重磅产品。Eli Lilly另辟蹊径，在Dual agonist赛道上扳回一城。

诺和诺德在这个方向自然也早有布局，甚至早于Eli Lilly，他们获得了最初由Marcadia Biotech开发的GLP-1/GIP活性都优于Tirzepetide的双激动剂NNC0090-2746（RG7697），并早在2015年，就完成了与Liraglutide的头对头的Phase IIa临床试验（NCT02205528）。然而，出人意料的是，这个化合物并没有显示出优效，甚至没有看到这样的趋势。可见，在双重激动剂方向上，还有很多不确定性存在，并不是简单的只要体外活性更好，就能带来更好的药效。

在GLP-1/GIP受体双重激动剂的赛道上，Eli Lilly和诺和诺德都有更多的布局；此外，有多个公司在GLP-1 plus的赛道布局，比如GLP-1/GCGR双重激动剂，GLP-1/GIP/GCGR三重激动剂等亦有相应的临床布局。在多重激动剂的赛道中最终谁能胜出，我们不能断言。但我们可以确信，正是在这种你追我赶的竞争中，病人将获得更好更方便的药物，而我们离治愈糖尿病的最终目标也将越来越近。

参考资料：

[1] Victoza (liraglutide) 6 mg/ml solution for injection in pre-filled pen: EU summary of product characteristics. Bagsværd:Novo Nordisk A/S;2018.

[2] Victoza (liraglutide) injection, for subcutaneous use: US prescribing information. Plainsboro: Novo Nordisk Inc.;2018.

[3] N Engl J Med., 2016; 375(4):311

[4] Lancet. 2019;1:1. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149 -3

[5] N Engl J Med., 2016; 375(19):1834

[6] Diabetologia, 1986, 29, 46

未 完 待 续。。。

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