苏州大学张正彪教授团队：加速非均相开环聚合形成具有可点击侧链且结构明确的螺旋聚(N-烯丙基丙氨酸)

具有螺旋结构的聚合物在生物医药领域具有广阔的应用前景。苏州大学张正彪教授团队以醋酸为催化剂，苄胺为引发剂，在非极性正己烷溶剂中对低活性的N-烯丙基-丙氨酸-N-羧基酸酐（^AlN-Ala-NCA）进行加速非均相开环聚合（HROP），获得了结构明确的聚（N-烯丙基丙氨酸）（PNAA）。虽然单体（液态）和聚合物（固态）在正己烷中的溶解度都很小，聚合却表现出典型的活性特征。圆二色光谱表明，聚合物具有稳定的螺旋结构，不受温度及pH的影响。此外，聚合物的侧链可通过硫醇-烯点击化学进行后修饰，获得结构多元的功能化螺旋聚类肽。此研究为开发其他低反应活性单体的高效聚合提供指导。并且，螺旋结构的PNAA可作为有效的“点击平台”，用来构建结构多样的生物材料。

近年来，具有“可点击”侧链（如烯丙基和炔基）的聚类肽，被广泛用于制备抗菌材料、基因和药物递送载体等。然而，聚类肽骨架缺乏氢键供体和手性中心，导致其主链柔顺很难折叠成类似蛋白质的二级结构（如螺旋结构）。很多研究表明，螺旋聚合物的细胞穿透能力、抗菌活性和基因递送效率优于对应的无规线团聚合物。因此，诱导聚类肽链折叠成螺旋结构具有科学意义和实用价值。目前，实现聚类肽链折叠的策略主要有两种。一种是引入大位阻手性侧基，迫使聚类肽主要采用顺式酰胺构象。另一种方法是在聚类肽的骨架上引入手性中心，形成N-取代聚肽。张正彪教授团队最近的研究表明，骨架上具有手性中心的N-甲基聚肽具有酶稳定性及稳定的螺旋结构。如果引入易于功能化的基团，N-取代聚肽将被赋予更多的结构可调控性，形成具有稳定螺旋结构、酶稳定性的可点击聚类肽平台。

前期工作中，张正彪教授团队报道了由伯胺引发、醋酸催化的N-甲基-α-氨基酸-N-羧基酸酐开环聚合（ROP），用于高效合成N-甲基聚肽。在此基础上，该团队通过使用非极性溶剂正己烷中加速了伯胺引发和醋酸催化的N-烯丙基-丙氨酸-N-羧基酸酐（^AlN-Ala-NCA）非均相开环聚合（HROP），合成了聚（N-烯丙基丙氨酸）（PNAA）。HROP表现出活性聚合特征，得到的PNAA具有可控分子量（M_ns）和窄分子量分布（Ð＜1.2）。相比之下，在1,2-二氯乙烷（DCE）、四氢呋喃（THF）、1,4-二氧六环（dioxane）、甲苯（toluene）和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中的聚合反应非常缓慢，很难达到高单体转化率。值得注意的是，^AlN-Ala-NCA具有较好的稳定性，无需严格的无水条件，这极大地简化了单体的合成和聚合操作。这项研究可为开发其他低反应活性单体的HROP提供启示，并建立了具有稳定螺旋结构的可点击聚类肽平台。

研究发现，虽然单体和聚合物在正己烷中的溶解度都很低，但聚合却加快了，并呈现出活性聚合特征。动力学研究表明，聚合速率与单体和引发剂浓度呈一级反应关系（图1a）。通过改变单体与引发剂的初始浓度比，可以调控PNAA的M_n。随着[M]₀:[I]₀比值逐渐增大，PNAA的M_n呈线性增长，而Ð则保持在较低值（＜1.2）（图1b）。随着单体转化率的增加，M_n呈线性增长，表明在整个聚合过程中增长中心的浓度保持不变（图1c）。扩链实验进一步证明了聚合的活性可控（图1d）。MALDI-TOF MS图谱显示了重复单元的正确性（111.08 g/mol），并且证实了聚合物是以苄胺引发剂封端（图1e），这一结果与核磁共振光谱相结合，证实了PNAA的化学结构。

图1. （a）在50 ^oC的正己烷中（[M]₀ = 0.4 M），不同[I]₀下^AlN-Ala(L)-NCA的ROP动力学关系图，插图为k_obs与[I]₀的关系图；（b）不同聚合度下L-PNAAs的GPC图，插图为M_n和Ð与[M]₀:[I]₀的关系图；（c）50 ^oC时^AlN-Ala(L)-NCA在正己烷中的转化率与M_n和Ð的关系图（[M]₀:[I]₀:[AA]₀ = 50:1:10）；（d）L-PNAA扩链前后的GPC图；（e）L-PNAAs25的MALDI-TOF MS图

论文第一作者为苏州大学材料与化学化工部博士研究生马安瑶，通讯作者为苏州大学材料与化学化工部张正彪教授和宣孙婷副教授。详见: Anyao Ma, Xin Wang, Sunting Xuan*, and Zhengbiao Zhang*. Accelerated heterogenous ring-opening polymerization towards well-defined helical poly(N-allyl alanine) with clickable side chains. Sci. China Chem., 2024, doi.org/10.1007/s11426-023-1897-2.

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【通讯作者简介】

张正彪，苏州大学材料与化学化工学部教授，分别于1997年、2000年和2007年在苏州大学获得学士、硕士和博士学位。2007年8月-2008年8月赴新加坡国立大学做博士后研究一年；2012年-2013年赴美国阿克伦大学高分子科学与工程学院做访问学者；2015年6月-8月赴日本名古屋大学做访问教授。主要研究领域为高分子可控/精准合成、功能高分子的设计和合成。近年来，已在Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、Macromolecules、Polym. Chem.等刊物发表研究论文160余篇。主持包括国家杰出青年科学基金、国家重点研发计划等国家级项目多项。

宣孙婷，苏州大学材料与化学化工学部副教授，分别与2010年和2016年在兰州大学和美国路易斯安那州立大学获得学时和博士学位；博士生导师为Donghui Zhang和Graca Vicente；2017年至2020年在美国劳伦斯伯克利国家实验室从事博士后研究，合作导师为Ron Zuckermann。2021年1月受聘为苏州大学副教授。主要从事生物高分子材料的设计、合成、结构-性能关系研究及生物应用开发。

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