国内第三家TIL疗法IND获得受理

近日，据中国国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）公示，北京循生生物医学研究有限公司（简称“循生医学”）“肿瘤浸润T淋巴细胞”临床试验的申请已受理（受理号：CXSL2200399）。

据官网介绍，TIL存在于患者自身肿瘤组织间质中，主要由CD4+、CD8+T淋巴细胞组成，其中CD8+T细胞具有肿瘤杀伤作用。然而，在肿瘤组织中TIL的数量和活性通常被免疫微环境抑制。以TIL为代表的过继T细胞治疗技术通过体外采集患者的肿瘤组织，分离出T淋巴细胞，采用细胞因子诱导使其恢复肿瘤杀伤活性，然后通过体外选择性扩增的方式有目的性的大量扩增TIL，再回输至患者体内，使患者获得大量针对肿瘤细胞的特异性T细胞，从而实现对肿瘤细胞的靶向杀灭，从而达到治疗目的。

TIL疗法具有以下几个先进优势：

（1）由于TIL由具有多个T细胞抗原受体（TCR）克隆的T细胞组成，能够识别一系列肿瘤抗原。与其他过继性细胞疗法相比，TIL在解决肿瘤异质性方面具有天然优势。

（2）TIL表面表达多种趋化因子受体，激活特异性TCR TIL细胞回输到患者体内后，在肿瘤内具有更高的归巢能力。

循生医学主要有两大核心技术平台，其一是针对实体瘤开发的TILs细胞治疗开发平台：重点解决TIL工艺难题，通过全程cGMP管理与多个关键工艺环节的优化，以及自主开发的细胞培养因子与组织处理液，使循生的TIL制备工艺不受肿瘤组织取材限制、无需滋养层细胞；同时，公司TIL产品干性细胞比例远高于同行业，保证了TIL强大的杀伤效果。针对TIL缺乏体外杀伤效果有效评价方法，进而导致回输后疗效个体差异大的问题，循生首创体外高通量类器官评价方法，为患者精准治疗提供有效评价手段。

其二是针对HPV感染引起的癌前病变以及宫颈癌开发的治疗性核酸疫苗开发平台。循生医学研究开发的HPV治疗性核酸疫苗填补了国内外产业空白。由循生开发的治疗性核酸疫苗开发平台，通过核酸序列设计与优化，可有效解决治疗性核酸疫苗免疫原性低的难题——现有试验数据显示，循生基于此平台开发的首款HPV治疗性疫苗免疫原性大大优于美国III期临床同类产品。同时，由于循生具备领先的工程菌发酵技术，所生产的核酸疫苗安全性高、产量高、纯度高。

TIL疗法：免疫细胞疗法中的实体瘤“克星”

目前，国内外研究热度高且已取得重大进展的免疫细胞疗法主要分为4类：CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法、CAR-NK疗法、TCR（工程T细胞受体）疗法，以及TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法。

其中，CAR-T疗法是通过基因编辑在T细胞内加入嵌合抗原受体，从而形成CAR-T细胞，能够有效地捕捉并杀死肿瘤细胞以达到治疗效果，目前已经过五代技术更迭，可作用于单靶点或双靶点，适用于各期癌症阶段；

CAR-NK疗法是通过基因编辑在NK细胞内加入嵌合抗原受体，从而形成CAR-NK细胞，能够有效地捕捉并杀死肿瘤细胞以达到治疗效果，目前已开发至第四代，可作用于单靶点或双靶点，适用于各期癌症阶段；

TCR-T疗法是通过对T细胞受体进行基因改造，使其对HLA呈递的肿瘤新抗原具有更高特异性，靶向杀死肿瘤细胞，但只能作用于单靶点，适用于IV期癌症阶段；

TIL疗法则主要依赖于肿瘤内部或附近的淋巴细胞已经具有识别和杀伤肿瘤细胞的能力，通过体外分离扩增并回输至病人体内，可以扩大免疫应答，加强肿瘤杀伤作用，可作用于多靶点，适用于IV期癌症阶段。

在多种技术路线免疫细胞疗法中，CAR-T疗法研究最为火热，技术应用也最为成熟。自2017年迎来全球免疫细胞疗法元年以来，目前全球已有多款CAR-T疗法获批上市。

由于实体瘤因为特异性抗原较少且复杂，CAR-T疗法在治疗实体瘤过程中仍面临诸多巨大挑战，例如难以识别实体瘤相关抗原、靶抗原异质性以及CAR-T细胞因肿瘤微环境而产生的渗透性及持久性有限，导致效果仍不够理想，有待提高。另外，CAR-T疗法还面临着安全性（CRS、神经毒性）和经济性（制备困难、治疗价格昂贵）的问题。

基于此，TIL疗法被寄予了攻克实体瘤的厚望，其优势主要表现在T细胞受体多样化、强肿瘤靶向能力、低脱靶毒性等方面。

国内方面，目前也有多家企业布局TIL疗法，包括西比曼生物、原启生物、卡替医疗、君赛生物、沙砾生物、劲风生物、蓝马医疗、循生医学。

2022年2月10日，劲风生物宣布其TILs疗法产品获得美国FDA批准进入临床一期，成为国内首家TILs疗法产品获批进入临床的TILs疗法研发企业。

4月22日，国家药监局批准了沙砾生物“GT101注射液”临床试验申请(IND)，适应症为转移或复发的实体瘤，成为国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物(TIL)；5月23日，GT101临床试验中国首例患者入组。

4月24日，君赛生物自主开发的首款TIL细胞药物“自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液(GC101 TIL)”获得国家药监局的临床试验默示许可。该品种是全球首个无需清淋、无需IL-2注射的天然TIL细胞药物，其有效性与安全性经过临床验证，可大幅提高TIL细胞疗法的可及性。

来源 |  钦源再生医学

E.N.D

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