国家药品审评中心：间充质干细胞药品临床审评中的五大考虑

细胞plus 细胞与基因治疗领域 2023-03-10

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细胞疗法具有改善人类健康的巨大潜力。然而，如果不进行严谨科学的临床研究，以支持这些产品的安全性和有效性，那么这类产品的潜力将永远不会实现。

自从2018年以来，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）重新受理干细胞新药临床试验申报，干细胞药物临床试验的申请稳步增长。截至2022年12月31日，CDE合计默许的42项临床试验涉及20项适应证。其中位于前三的分别是：膝关节炎（7项）、间质性肺病（5项）、移植物抗宿主病（4项）。

从适应证来看，绝大多数药物利用间充质干细胞免疫调控功能，以针对炎症相关或自身免疫相关疾病展开治疗。

那么，作为主管部门，相关工作人员对间充质干细胞产品临床审评有哪些方面的考虑呢？来自国家药监局药品审评中心的生物制品临床部高晨燕部长及其团队（王晶、黄云虹、高晨燕）从临床评审角度，提出了五方面的考虑，希望对大家有所帮助！

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立项依据

开展间充质干细胞药物临床研究前，首要考虑的就是立题依据。

立题依据一般包括：产品设计原理、治疗作用机制等。近十年来，干细胞领域的基础研究和临床研究得到飞跃性发展，但是临床治疗机制研究不足，特别是在靶器官的分化定植特性和分泌调节功能这方面。

由于人体试验相关检测的局限性，在临床前使用试验药品需要针对拟申请适应证开展动物实验，对治疗机制进行研究和论证。如果仅依靠已报道的相关数据作为支持性证据，可能是不够的。

人体临床试验存在检测和取材方面的伦理限制，很难实现干细胞治疗机制的直接验证，但可根据药理毒理研究结果的提示，在不损害受试者权益的前提下，鼓励对干细胞治疗的机制展开探索性研究。

从产品的临床定位和开发前景角度来说，立题依据的阐述还需要对所申请适应证的现有治疗手段进行总结，明确临床需求，并在对同类产品的研究应用发展了解的基础上，提出本品的治疗特点或优势。

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适应证的选择和限定

适应证的选择应基于产品治疗原理和临床治疗现状，出于安全性和自身产品临床定位的考虑，选择合适的适应证。

适应证修改较大的案件，通常发生早年间的临床试验申请。有些品种是经过审评及专家咨询会后，申请人接受缩小申请适应证的范围后获批。

近年来的申请对适应证的考虑较早年时的申请更为成熟，因而审评意见主要集中在对入排标准中的具体要求进行优化，比如考虑非临床研究中动物实验出现的肺栓塞不良事件，对入组人群的肺脏功能进行限制。

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用药方案

在临床试验方案中，还需关注用药方案的设计。这里所指的用药方案包括给药方式、给药剂量、给药间隔和给药次数等。

间充质干细胞药物的给药方式主要包括局部给药和静脉全身给药。局部给药涉及临床操作的安全性和可行性问题，而静脉全身给药虽然操作简便，但所需细胞量较大，可能引发安全性问题（比如用于肺栓塞治疗，以及静脉输注后干细胞能否有足够的量随血液运输到靶器官及运输至靶器官后能否定植等疗效相关问题）。

给药剂量、给药间隔、给药次数的设计，最好有本品非临床的药理毒性学动物实验的探索验证，为临床试验方案的设计提供依据，再参考其他在研或已上市同类药物的给药方案，最后对拟申请用药方案的必要性、合理性和可行性进行充分考虑，

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受试者保护和风险控制

早期注册临床试验，受试者对产品的耐受性和安全性评价是首要目标。

这个阶段，风险控制显得尤为重要，其中最主要的风险控制计划内容是对产品临床使用时/ 使用后的已知风险和潜在风险进行告知/ 预测，区分风险程度，并针对性地提出预防和控制措施。

除药理毒理学研究探索外，并关注使用供试品和临床试验拟使用的试验药物之间的一致性或可比性之外，同类产品的临床应用经验也可以作为制定风险控制计划的依据。

值得注意的是，考虑到干细胞治疗的特殊性，在临床试验中需设计相对较长的安全性随访，关注肿瘤形成等风险。

严格执行临床试验方案，对于控制试验过程中的风险同样重要。如受试者入排标准的筛查、剂量爬坡过程中注意入组间隔、安全观察期、剂量限制性毒性（DLT）定义、停止标准等。

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研发和注册策略

间充质干细胞治疗具有较低的免疫原性，治疗原理主要依靠修复补偿调节等作用而非直接杀伤，临床应用的安全性较高（如自体干细胞的应用）。

早期临床试验以探索安全性为主要目的，而不是以治愈为目的的非危及生命疾病的临床研究。因此，早期临床临床试验进行得可能相对较顺利。