BMC Medicine：童年创伤与肥胖风险之间的关系

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已有研究表明，童年期的创伤会通过多种复杂途径增加成人肥胖的风险，但神经原理尚未确定。本研究通过使用来自三个较大的神经影像学数据库（包括IMAGEN序列、英国生物库(UKB)和人类连接体项目(HCP)）来探究了这一问题。

在纵向IMAGEN序列中进行了基于体素的VBM分析，并计算了其与童年创伤和体重指数(BMI)的关系；该结果的验证在UKB数据集中进行。在HCP中对已有识别的脑区和下丘脑分部之间的结构连接性进行了白质纤维追踪分析。
     结果表明，在IMAGEN的男性参与者中，较小的前额极皮质(FPC)与童年虐待(CA)和更高的BMI相关，并在UKB中得到验证。在七个数据收集站点中，较强的负CA-FPC关联与较高的正CA-BMI关联相关。利用7T扩散张量成像数据(n=156)，发现FPC是与下丘脑，特别是下丘脑外侧连接第三紧密的新皮层区域。在有CA史的男性参与者中，14岁时的FPC较小与19岁时BMI升高存在显著相关，CA（童年虐待）-FPC（前额极皮质）相互作用使14岁的模型能够解释5年随访期间体重增加的一些原因。
    研究结果突出表明，一个独立于遗传倾向，与童年期的创伤相关的功能失调、自顶向下的认知或行为控制系统，可能导致特别脆弱人群体重过高，这可能为未来的治疗方法提供参考。本文发表BMC Medicine杂志（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料），思影曾做过脑发育相关文章解读，感兴趣可结合阅读（直接点击即可阅览，红色为我个人比较推荐的研究）：

背景

超重和肥胖影响到发达国家三分之一的成年人，而肥胖者的预期寿命可缩短2-4岁。肥胖干预在短期内是有效的，但随后的体重恢复往往发生：长期体重管理是一个主要的治疗挑战。确定长期体重增加的因素对于防治肥胖流行病至关重要。
    长期体重管理涉及的不仅仅是检测有关饥饿或饱腹感的生理信号，在这个过程中，认知控制需要抵制进食的冲动，并帮助避免或转移从环境中的食物线索或从记忆中恢复的注意力。下丘脑是饮食行为的中心，而前额叶皮层对认知控制至关重要：鉴于它们在动物模型中的相互联系，这种神经认知系统的早期生命创伤可能损害长期体重管理的动机和能力。例如，2017年的一项研究表明，与对照组相比，慢性早期生活应激(ES；在P2和P9之间)小鼠模型实际上降低了持续到成年的瘦素的mRNA表达，并减少了成年期的总体脂肪质量和学习记忆受损；然而，与对照组小鼠相比，暴露于中等西式饮食的小鼠在P98时表现出更高的体脂积累。然而，这是很难在人类使用随机临床试验测试的。在观察性研究中，儿童创伤被确定为一个关键的环境危险因素，可以破坏大脑发育，增加肥胖的风险。因此，我们利用一个基于人群的纵向神经影像学队列来确定与儿童创伤和肥胖风险有关的神经认知控制(NCC)途径。

人类研究已经开始揭示儿童创伤对神经系统的持久影响，包括前额叶皮层和腹侧纹状体中灰质体积(GMV)的减少；然而，该过程对NCC通路的影响仍有待确定。儿童创伤后的神经变化还受到性别的调节：大脑发育是性别二态的，NCC（神经认知控制）途径也可能是性别二态的。肥胖本身也是可以影响大脑：在体重过度增加之前暂时发生神经变化的证据将进一步加强NCC途径的情况。为了解决这些问题，我们分析了来自青少年IMAGEN纵向神经影像学研究的数据。
       我们假设大脑中的一些结构变化可能将儿童创伤与更高的体重指数(BMI)联系起来。选择脑结构像作为这一环节的研究，首先进行了GMV的全脑体素关联研究(BWAS)，利用IMAGEN样本识别儿童创伤与较高体重指数(BMI)之间的重叠神经解剖学相关性。

为了解释大脑发育中的性别二态，我们分别为女性和男性进行了BWAS。为了确保我们的发现的特异性，我们考虑了潜在的混杂因素：肥胖的多基因风险、家庭社会经济状况、非法药物使用引起的变化以及抑郁症状的升高。为了验证和扩展我们的结果到更广泛的年龄范围，我们使用一个独立的样本复制了我们的发现，平均年龄为56.89岁（UKB）。接下来，我们追踪了下丘脑和皮层区域之间的白质连接，以探索支持认知控制下丘脑介导的饮食行为的潜在结构基础。鉴于下丘脑是一个小结构，我们分析了来自HCP的7T扩散张量成像数据，具有较高的空间分辨率(1.5×1.5和1.5mm3)。最后，为了了解所识别的关联的方向性，我们在IMAGEN队列中进行了纵向分析，以测试14岁儿童创伤的神经相关性是否先于5年随访期间的过度体重增加。

方法
参与者
探索分析样本
    IMAGEN是一项对欧洲健康青年的多中心纵向研究。简单地说，2087名参与者在14岁时被招募，其中1650人在19岁时返回接受随访。纳入标准包括：（1)儿童虐待评估参与者，(2）在两个时间点都有BMI信息，（3）在两个时间点都有结构图像。排除标准是体重不足的参与者((BMI < 18.5 kg/m2)。在所有这些领域的数据质量控制-神经成像(n=949)和行为评估(创伤：n=1159，BMI：n=1042)在基线和随访时，639名年轻成年人（325名女性）的平均(SD)年龄为19.06(0.70)已列入目前的研究。其中557名青少年（278名女性）有遗传信息。

       验证分析样本英国生物银行(UKB)是一项针对英国成年人的大规模人口队列研究。经过神经影像学数据和行为评估的质量控制，包括4121名平均(SD)年龄为56.89（5.02)岁的参与者(2396名女性）

   白质连通性样本

   人类连接项目(HCP)提供了178名参与者(109名女性）；平均[SD]年龄29.5[3.33]岁)在预处理后进行7T扩散磁共振成像(MRI)的白质追踪。

      测量人体指数测量

      测量体重和身高，计算BMI。 超重定义为30 kg/m2>BMI≥ kg/m2肥胖作为BMI≥30 kg/m2.

      童年创伤

      被广泛使用的的儿童创伤问卷(CTQ)用于评估IMAGEN数据集中19岁前儿童创伤史，包括虐待（情感、身体和性)和忽视(情感和身体）。由于IMAGEN研究的参与者是健康的青年，我们使用最低的截止值为EA8，PA7，SA5，EN9，PN7。如果发生任何类型的虐待/忽视，虐待/忽视被评分为“1”；如果没有，则记录“0”。在UKB，包含了以下问题：家庭成员作为儿童受到身体虐待，家庭成员作为儿童感到厌恶，以及作为儿童受到性骚扰。

神经影像学数据

在IMAGEN中，使用3T扫描仪和ADNI协议采集T1加权图像。 UKB使用西门子Skyra3T扫描仪与3D MPRAGE协议。 使用在SPM8中的VBM8工具箱的所有数据进行预处理，包括分割、归一化、调制和平滑。 得到的体素大小为1.5×1.5×1.5mm3  。

HCP使用西门子7-T MAGNETOM扫描仪，空间分辨率为1.05mm各向同性。

多基因风险评分

      对于较高BMI (PRSBMI,Polygenic risk scores (PRSs) for higher BMI)的多基因风险评分(PRSs)计算使用PRSice软件。为了在IMAGEN中生成 PRSBMI，我们使用了来自GIANT的GWAS摘要数据，其中包括 2, 554,637 个SNP和多达 339,224个欧洲血统的个体。

统计分析
行为关联分析

       我们应用线性回归模型分别评估19岁男性和女性儿童创伤与BMI之间的关系，控制数据收集地点。 采用FDR校正来控制多重比较。 然后在敏感性分析中，我们测试了PRSBMI、家庭社会经济地位、过去一年的压力生活事件、出生体重、抑郁症状和非法药物使用的混杂效应。

结构关联分析

       我们分别对19岁的女性和男性参与者的GMV(灰质体积)与儿童虐待、PRSBMI或BMI进行了体素关联研究。我们将我们的分析集中在灰质上，并考虑了以下协变量：数据收集位点、惯用手和总颅内体积(TIV)。 使用基于随机置换方法的TFCE方法， 聚类大小大于217个体素时存在显著结果。 我们定义了与CA（童年虐待）和BMI相关的重叠簇作为虐待ROI。 在下面的分析中，我们重点关注虐待ROI的灰质体积。为了检验更强烈的虐待-大脑关联是否与更强烈的虐待-体重指数关联相关，我们在多个数据收集地计算了这两种关联之间的相关性。

白质连通性分析 

       我们使用了最先进的大脑结构分割的图谱，包括用于皮层区域的HCP-MMP（多模态细胞分裂）和用于下丘脑的CIT168。下丘脑皮质连接性，使用DSI追踪了下丘脑的八个子区域和全脑的确定性纤维追踪。结合单样本检验和FDR校正，我们评估了一个脑区估计的纤维数(FN)的中位数是否大于根据该区域的大小随机分配的FN数目。

调节分析

      我们测试了19岁时FPC（前额极皮质）体积对19岁儿童虐待与BMI之间关系的中介作用，同时控制数据收集站点、惯用手、TIV和PRSBMI。 我们在SPSS中应用了Process提供的引导程序检验中介（间接）效应。 当引导置信区间不包括零时，发现了显著的间接效应。

交叉滞后分析

      为了确定上述虐待ROI的GMV(灰质体积)与儿童虐待组BMI之间关系的方向性，我们使用了一个两波交叉标签面板模型(CLPM)，使用Mplus版本7在14岁和19岁收集的数据。 应用FDR校正，对BMI➔GMV的交叉滞后系数与GMV➔BMI方向进行多次比较。 此外，我们还通过CLPM的多组分析，比较了有和没有童年虐待的群体之间的这种纵向联系。 我们考虑了以下协变量：数据收集站点、惯用手、基线TIV、PRSBMI和家庭社会经济状况。

（交叉滞后分析可以获得变量自身和变量间随时间变化的相关系数，然后依据这些相关系数确定哪一个是原因变量，哪一个是结果变量。）

结果：儿童虐待与较高的BMI相关
        对于IMAGEN，我们发现有儿童虐待史(CA)的年轻人的BMI高于没有儿童虐待史的。这一效应在男性参与者中显著，但在女性参与者中不显著（如图1）。PRSBMI与两性BMI相关。此外，男性参与者的这一关联在控制PRSBMI和其他可能的混杂因素如：家庭社会经济状况、过去一年的压力生活事件、出生体重、抑郁症状和非法药物使用后仍然显著。男性参与者的PRSBMI-CA相互作用对BMI的影响没有达到统计学意义。

图1 儿童期虐待、PRSBMI和BMI之间的关系。

A、在IMAGEN研究中，儿童虐待与男性参与者的超重和肥胖率较高有关，但与女性参与者无关。

B、在IMAGEN研究中，男性和女性参与者肥胖的多基因风险与BMI s相关。

C、在英国生物样本库中，儿童虐待与更高的BMI相关，男性和女性参与者均如此。

D、在UKB数据中的男性和女性参与者中，肥胖的多基因风险与BMI相关。NoCA，没有儿童虐待;CA、儿童期虐待;OB、肥胖;OW：超重；NW：正常体重

更小的前额极皮质与儿童虐待和更高的BMI相关

我们首先证实了先前的一项发现，在IMAGEN的男性参与者中，额叶前极的低GMV与更大的PRSBMI和更高的BMI有关。这表明以这种方式识别的大脑体积关联是可复制的。使用同样的方法，我们确定前额极的较低GMV与CA相关。与虐待显著相关的团块与FPC中与BMI存在显著相关的团块重叠（图2）。在IMAGEN中，女性大脑中CA没有明显的神经解剖学关联。在控制PRSBMI和其他可能的混杂因素后，男性参与者的儿童虐待与较小的FPC（前额极皮质）体积之间的关联仍然显著。男性FPC体积小于19岁女性参与者并观察到CA与性别对FPC体积的显著交互作用。我们发现，较小的FPC与更大的负虐待-FPC有所关联。FPC体积与抑郁症状或终生非法吸毒无关。

使用更大的序列验证的结果

在UKB中，我们发现在控制了PRSBMI后，CA（童年虐待）与两性较高的BMI相关，并且创伤-BMI关联的效应大小在IMAGEN和UKB序列中保持在可比水平。不管年龄对大脑的影响如何，我们都能够证实，在UKB的男性参与者中，较小的FPC（前额极皮质）与CA和较高的BMI相关。与行为关联一致，我们发现在UKB女性参与者中，具有较低GMV(灰质体积)的FPC群与CA和较高BMI相关。考虑到PRSBMI是一个额外的协变量，这些体积仍然与CA和BMI相关。

图2 与儿童时虐待和BMI显著相关的GMV脑区(以蓝色和粉红色)

a来自IMAGEN研究的男性参与者中与儿童期虐待和BMI(用蓝色和粉红色标记)相关的GMV显著脑区，与遗传风险和BMI(用绿色和粉红色标记)相关的显著脑区，以及重叠脑区(即与儿童期虐待、遗传风险和BMI相关的脑区，用粉红色标记)。

b，c来自UBK数据集的男性或女性参与者中与上述变量相关的GMV显著脑区。灰色虚线粗略地标出了前额极皮层的内部轮廓。

GMV，灰质体积；CA，儿童虐待；BMI、体重指数；PRSBMI，肥胖的多基因风险评分

更强的虐待-BMI关联和更强的虐待-脑关联之间的耦合在男性中显著

在IMAGEN和UKB队列中的6个数据收集点中，我们发现男性参与者中更大的负性虐待脑关联与更强的正性虐待BMI关联相关，但女性参与者中这种耦合减弱。

前额极皮层在结构上与下丘脑的进食行为中心相连

利用来自HCP(n=156)的dMRI数据，我们检查了下丘脑8个亚区中的每个亚区之间的结构连接性(即使用前-后部分除以两个半球的外侧内侧部分)和374个脑区（即360个皮质区和14个皮质下区域）之间的白质连接。我们发现28个皮质区和7个皮质下区在FDR校正后与下丘脑有明显的白质连接。最强的连接性是左侧颞页背侧(L_TGd)和左侧下丘脑前外侧(L_AL)。右半球Brodmann区10(r_10pp)的前额极区与下丘脑的后外侧和前外侧均有显著的联系，为第三多连接的皮质区（如图3）。

图3 白质追踪的结果

      a.虐待-BMI和虐待-脑之间的关联是耦合的。在IMAGEN队列中6个数据采集点的男性(灰点)和女性(蓝点)受试者中，FPC（前额极皮质）体积较小与CA（童年虐待）和FPC体积(CA-FPC assoc)之间的负相关更深。此处显示的FPC体积是原始FPC体积和TIV之间的比率。

      b.在IMAGEN研究的6个数据收集点和英国Biobank样本中，CA和BMI之间的部分相关系数与男性受试者的CA和FPC体积之间的部分相关系数相关。

      c.使用来自HCP的7T dMRI数据计算下丘脑的显著皮质连接性。将纤维数归一化为在其所有跟踪连接中，一个脑区与下丘脑一个亚区之间所连接的百分比。报告了FDR校正后存活的连接。上图显示纤维数量的中位值，中图以黑色标记显著的连接性，下图显示下丘脑外侧部和内侧部之间的连接性存在显著差异。皮质包裹体的缩写由HCP-基因蛋白酶图谱定义。下丘脑沿前后和内外侧线分为8个亚区。l，左；r，右；AL，前外侧；AM，前内侧；PL，后侧；PM，后内侧。

      d.纤维追踪结果的一个示例。仅显示终止于下丘脑的纤维(用红色标记，由CIT168图谱定义)。外侧(e)和内侧(f)下丘脑白质连接的表面视图。颜色为外侧或内侧下丘脑前部和后部之间的最大连通性(归一化纤维数，%)。

FPC，前额皮质；CA，儿童虐待；TIV，颅内总容积；BMI、体重指数；

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从横向关联到纵向预测

在IMAGEN的19岁男性参与者中，我们发现较小的FPC团块与较高的BMI和CA相关，线性回归模型包括BMI、CA和PRS作为FPC体积的预测因子（n=279）。我们发现FPC体积对儿童虐待与高BMI之间的关联具有显著的中介作用，解释了总效应的46.4%。纵向上，我们发现在有CA病史的男性中，从基线FPC到随访BMI之间存在交叉滞后的相关性，而在没有CA史的男性中，这种相关性减弱。在这两组中，在5年的随访中，基线时的CA-FPC相互作用与体重增加（ΔBMI）相关。

图4 在IMAGEN研究中，前额极GMV、儿童创伤和BMI之间的关系

a-b是年龄为19岁的男性参与者的前额极GMV与儿童虐待和BMI的关联。前额极GMV被确定为与儿童虐待和BMI相关的大脑区域(在图2a中用蓝色和红色标记)。这些横断面分析表明，在儿童虐待、前额极GMV和体重指数之间存在两条潜在路径。

c.前额极GMV与体重指数之间的交叉滞后面板分析。在没有经历过童年虐待的男性中，基线BMI与随访(up)时的前额极GMV显著相关；而在确实经历过童年虐待的男性中，路径存在于两个方向(向下)。

d.14岁时的BMI与14岁至19岁时的前额极GMV变化之间的关系；这些基于纵向设计的分析表明，14岁时的额极容积和儿童虐待之间的相互作用有助于解释体重增加。

NoCA，无童年虐待；CA，儿童虐待；BMI：体重指数

讨论

我们发现FPC（前额极皮质）(BA10和BA32)的GMV变化定量地将CA与成人超重或肥胖联系起来。由于FPC处于认知和动机控制层次的顶点，目前的发现为CA后认知缺陷对成人肥胖(即“NCC途径”)有显著贡献的假设提供了有意义的神经解剖学基础。我们观察到，大脑的变化先于过度体重增加，这可能表明，加强高阶认知控制系统可以降低这一人群患肥胖的风险。

值得注意的是，我们的发现提出了一种新的自上而下的控制途径，其基础是CA(童年虐待）诱导的过度体重增加。前额叶皮层的这个额极区被放置在认知控制层次的顶端。外侧FPC与抑制性控制有关，内侧FPC与情绪和奖励处理有关。值得注意的是，我们确定的区域位于外侧FPC和内侧FPC之间的过渡区，因此可能参与这两个过程。因此，一些研究发现，与几年后未来体重过度增加有关的是奖励区域的激活增加，这些区域发生在对美味的食物或食物线索的反应中，而另一些研究发现，前额叶抑制控制区域的体积减少或异常活动可以预测BMI的未来增加。在这项研究中，我们没有使用认知或行为测试来使我们能够确定哪些是这些行为因素中最重要的。
       关于FPC的发现提供了新的证据，说明高阶认知和动机控制对于体重管理的成功可能是必不可少的。这可能与“抵制诱惑”有关：正面参与决定了避免困难动机选择的情况，与奖励的时间折扣和认知控制的层次模型相一致。例如，这可能与更好地遵守避免接触有吸引力但高热量食物的饮食策略相对应。与控制其他行为相比，控制食物摄入可能具有独特的特征，因为人类的选择策略可能是由进化决定的，以获得尽可能多的食物。这可能是特别正确的，当节食开始产生体重减轻，这与瘦素的下降和血液中胃饥饿素水平的增加有关，这些变化与PFC活动的增加有关，以响应食物暗示。我们的结果可能部分解释了为什么长期体重管理节食是如此困难。通过FPC进行更高层次的认知控制，可以避免在减肥过程中反复抵制在环境中吃食物的机会，从而在战略上避免快餐店甚至厨房(并打开冰箱）。能根据3岁的认知控制状态预测他们30年后的体重状况，我们发现较低FPC体积与更高的BMI可能为这一观察提供神经解剖学基础。在神经性厌食症的极端情况下，与健康对照相比，当出现高热量刺激时，额极过度激活。
        值得注意的是，FPC与饮食行为中心（即下丘脑）之间的强烈白质联系的发现为饮食行为的神经认知控制提供了结构基础。我们确定的FPC集群位于内侧前额叶皮层(mPFC；主要是BA24、BA25、BA32和BA10)，该网络为大鼠和猴子的下丘脑提供了大部分额叶投射的起源。长期以来，人们一直假设下丘脑和皮层区域之间的沟通可能会影响食物的选择，基于观察到食物的奖励价值可以受到代谢状态的影响。人类静息状态功能连接已被报道在PFC和下丘脑之间，有证据表明灵长类大脑中这些区域之间存在结构连接，但由于下丘脑体积小及其连接的复杂性，这一点尚未被证实。使用来自大样本(n=156)的7T DMRI数据，空间分辨率高(体素大小=1.05×1.05mm3)，我们发现BA10中最极性的细分(即R_10pp)被列为下丘脑第三连接最紧密的皮层区域，特别是最新的HCP-MMP（多模态细胞）图谱所定义的360个皮层区域中的下丘脑外侧区。这一发现可能会产生一个可检验的假设，即这种联系的强度可能与超重有关，特别是在暴露于童年虐待之后。

        目前的发现可能在临床上很重要。与以前的报告一致，在我们的样本中，CA（童年虐待）患病率高达四分之一的年轻男性参与者，19岁时超重或肥胖的风险比没有接触CA的风险高2.17倍。非侵入性脑刺激疗法，如经颅磁刺激和经颅直流电刺激，已经被应用于治疗肥胖和饮食障碍。迄今为止，大多数研究都针对背外侧PFC，但治疗效果尚不确定。因此，我们的发现将FPC确定为治疗肥胖的新的大脑靶点。

限制

本研究有几个局限性。 首先，因为这是一项观察性研究，任何关于因果关系的推断都必须谨慎考虑。 其次，考虑到前额极皮层的复杂作用，未来的神经成像实验需要检查该脑区对下游网络的影响。 第三，详细的认知或行为评估将在未来的研究中有用，以阐明不同的控制功能对儿童虐待后体重过度增加的贡献。

结论

本文通过大样本数据确定了FPC的体积减少是儿童虐待和成人肥胖之间的关键神经解剖学联系。这一发现突出了高阶认知控制在体重管理中的重要性。有必要制定认知干预策略以弥补儿童时期的虐待可能导致的功能缺陷。

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