备孕期高血压的规范管理
备孕期高血压的规范管理
高血压逐渐趋于年轻化，全球约有14亿人患有高血压，高达10%的妊娠相关死亡事件由高血压引起[1]，大多数与妊娠相关的高血压属于妊娠期高血压。然而，约5%的育龄期女性在备孕期就患有高血压[2,3]，这将会增加重度妊娠期高血压疾病或先兆子痫的发生风险，对母婴健康造成不利影响[4]。另外，高血压对育龄期男性的生殖功能亦有不利影响，血压升高会导致男性性功能障碍，且部分降压药也会对性功能以及精子质量产生不利影响[5,6]。育龄期高血压患者如不能规范管理血压，则可能在未来妊娠时出现严重的并发症。尤其是在三胎政策下，如何规范解决这一问题是育龄期高血压患者、产科医生、高血压专科医生以及其他社会人群共同关心的问题。目前的指南以及共识主要强调妊娠期高血压疾病的诊治与管理，但是对备孕期高血压的规范管理尚缺乏统一的认识，本综述将分别从女性和男性的角度，对备孕期高血压患者的规范管理进行归纳总结，旨在更好地指导高血压患者备孕并为未来研究提供参考方向。
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1 女性高血压患者备孕期间的管理
1.1 血压的监测与评估
加强备孕期血压的监测与评估对于预防妊娠期高血压疾病及相关并发症至关重要。与血压正常的女性相比，备孕期患有高血压的女性发生妊娠期和围生期并发症（如子痫前期、子痫、胎盘早剥、新生儿早产、新生儿低出生体质量等）的风险更高[7,8]。另外，研究发现女性在备孕期患有高血压与其后代发生贫血的风险呈线性正相关[9]。然而孕前以及孕早期高血压的检出率较低，大多数女性直到孕晚期才发现血压升高，一方面是由于大多数女性对于自己的血压并不了解，部分女性甚至对妊娠根本没有准备，妊娠前没有进行过血压测量；另一方面是由于妊娠期生理性的血流动力学变化（全身血管舒张、心排血量增加和总外周阻力减小）导致妊娠中期血压的轻度下降[1,8]。因此，应详细了解备孕期女性是否合并有高血压和妊娠期高血压病史，对合并高血压病史者，应了解其是否合并靶器官损害以及是否患有继发性高血压等[10]。各国指南以及共识提出应在妊娠前对女性进行血压监测与评估，推荐通过多种血压监测方式（如动态血压监测、诊室血压测量和家庭血压自测等）在妊娠早期发现高血压[1,11,12]，并强调动态血压监测相比于诊室血压测量和家庭血压自测更加准确，其不仅可以在早期发现隐匿性高血压，还可以避免对白大衣高血压的过度诊治[11,13]。指南同时也提出孕前咨询可以在很大程度上预防妊娠并发症，强调管理育龄期女性高血压患者的同时须考虑其妊娠的可能性，应向所有正在备孕的女性高血压患者提供孕前咨询服务，从而提供高血压病等慢性疾病的健康教育，评估其子痫、早产等产科并发症的潜在发生风险并提供干预措施[12]。
1.2 备孕期间降压药的使用
1.2.1 服用降压药的指征及降压目标
慢性高血压患者在备孕期间选择合理的降压指征以及目标血压是非常重要的。既往有研究报道高血压患者在妊娠期间积极降压具有明显获益[14,15]，但对备孕期间如何进行降压治疗并无具体研究，只有我国发布的《妊娠期高血压疾病血压管理专家共识（2019）》[10]给出了较为全面的建议，提出对于备孕期新发现且无继发性因素、不合并靶器官损害的高血压，可通过减重、限盐等生活方式进行干预，必要时启动药物治疗；对于有高血压病史且已经应用降压药治疗的备孕期女性，应停用妊娠期禁忌的降压药至少6个月，期间替换为妊娠期相对安全的降压药，待血压<140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）时可考虑妊娠；高血压2级及以上（血压≥160/100 mm Hg）和伴有靶器官损害及继发性因素的备孕期女性建议就诊于高血压科接受规范治疗并在3~6个月后再次接受妊娠前评估。
1.2.2 降压药的种类选择
慢性高血压患者在备孕期应避免服用对胎儿有致畸作用或影响其生长发育的药物。目前国内外公认的相对安全的口服降压药包括α/β肾上腺素能受体阻滞剂（如拉贝洛尔）、钙离子通道阻滞剂（CCB）（如硝苯地平）、中枢神经抑制剂（如甲基多巴）以及直接血管扩张剂（如肼屈嗪），但需在相关专家指导下服用；推荐静脉使用的药物包括拉贝洛尔和酚妥拉明，可在紧急降压时使用[1,10,16,17,18]。目前指南不推荐使用阿替洛尔[1]，因既往有研究发现妊娠前服用阿替洛尔会导致胎儿宫内生长受限，增加新生儿低出生体质量的风险[19]。利尿剂的使用长期饱受争议，其可引起循环血量降低，造成羊水过少、胎儿生长受限和血液高凝状态等不良结局[10]，WHO发布的指南强调虽然该类药物由于血液浓缩在妊娠期间很少应用，但对于体液潴留的患者有积极作用，建议长期使用噻嗪类利尿剂的体液潴留患者在妊娠后可以继续服用该药[1]。高血压患者在备孕期及妊娠期间的各阶段均禁用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物[16,17]，既往多项研究表明妊娠早期使用ACEI/ARB类药物会造成胎儿心血管畸形、多指（趾）畸形等不良结局，妊娠中晚期使用ACEI/ARB类药物可造成胎盘血流灌注量减少、胎儿生长发育不全以及胎儿宫内生长受限等危害[20,21]，这些危害主要由肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂对胎儿肾素-血管紧张素-醛固酮系统的直接作用以及母体低血压和胎盘血流量减少等原因造成[22]。此外，一项荟萃分析报道在妊娠前服用ACEI/ARB类药物将会增加胎儿的先天性畸形、心血管畸形和死产的发生风险[23]。总之，一旦发现妊娠应将降压药在两周内替换成相对安全的药物，且由于超过半数的妊娠是计划外的，女性高血压患者在育龄期普遍推荐服用妊娠期安全的降压药物[24]。
拉贝洛尔在妊娠期高血压疾病中应用广泛，在我国妊娠期高血压用药中处于一线地位，可用于备孕期及妊娠期的各个阶段[10]，其对α/β肾上腺素能受体均有阻滞作用，虽能通过胎盘，但不减少子宫-胎盘的血流灌注量。拉贝洛尔还具有良好的降压效果，而且对胎儿心率、血压及摄氧量无不良影响，但由于其潜在的支气管收缩作用以及对心脏的负性作用，被禁用于哮喘患者以及失代偿性心力衰竭、心脏传导阻滞和心动过缓的备孕期女性[12,25]。
硝苯地平为二氢吡啶类CCB，主要包括片剂和缓释剂型（国内主要为片剂）[20]。硝苯地平缓释片可用于备孕期及妊娠期间的各个阶段[10]，而硝苯地平片只推荐用于紧急降压（不可舌下含服），尤其在缺少静脉使用的降压药时紧急降压成为其显著优势[26]，一项前瞻性队列研究发现与静脉使用拉贝洛尔相比，口服硝苯地平片可显著降低收缩压、平均动脉压以及脑灌注压[27]。但硝苯地平可引起反射性心跳加速、头痛、面部潮热等症状，因此在心动过速时应避免使用[10,25]。
甲基多巴在各国指南中均被推荐为妊娠期高血压疾病的一线治疗药物，在临床应用中享有很高的地位[13]，其降压机制是产生活性代谢产物α-甲基去甲肾上腺素，α-甲基去甲肾上腺素通过刺激中枢神经系统中的抑制性α-肾上腺素受体，并作为伪神经递质降低血浆肾素活性，从而降低动脉血压[13,20]。甲基多巴虽能通过胎盘，但目前已有研究显示孕妇服用后并未对胎儿造成危害[18,28]。但甲基多巴经常引起嗜睡，可导致产后抑郁等不良反应，因此在国内临床应用较少[10]。
2 男性高血压患者备孕期间的管理
2.1 血压的监测与评估
男性血压升高会引起阴茎海绵体血管硬化、内皮功能障碍、一氧化氮释放减少以及雄激素水平降低，导致勃起功能障碍[5,29]。因此对男性备孕期进行血压的监测与评估至关重要，既往有高血压并服用降压药物治疗的备孕期男性应更换为对性功能、生殖功能及精子质量无害的药物；新发现高血压的备孕期男性应评估危险因素及靶器官损害情况，同时进行生活方式干预，高危及以上患者即刻启动药物治疗，中低危患者再次进行血压监测与评估[1]。
2.2 备孕期间降压药的使用
部分降压药物如利尿剂、大部分β受体阻滞剂等会降低雄激素水平，影响勃起功能[17,30]。既往研究报道噻嗪类药物对勃起功能危害较大，β受体阻滞剂和CCB类药物次之，而危害较小的是ARB类药物，其次是ACEI类药物[6]。此育龄期男性高血压患者在选择降压药时不仅要考虑疗效，还要兼顾药物对生殖功能和精子质量的不利影响。
既往有研究发现β受体阻滞剂与男性的性欲降低、勃起功能障碍以及精子活力降低相关[31,32,33]，其中非选择性β受体阻滞剂直接作用于阴茎血管平滑肌细胞，引起血管收缩，减少阴茎海绵体的血流灌注量，而美托洛尔、阿替洛尔及普萘洛尔等β受体阻滞剂还可通过降低睾酮水平影响生殖功能[31,34]。第三代β受体阻滞剂（卡维地洛、拉贝洛尔、奈必洛尔）同时具有受体选择性和血管扩张性，对男性生殖功能的影响较小，尤其是奈必洛尔主要通过刺激内皮细胞释放一氧化氮，增加阴茎组织中的一氧化氮含量，从而发挥血管扩张作用，对生殖功能的影响较小[32,33]。因此，男性高血压患者在备孕期间可以将奈必洛尔作为首选的β受体阻滞剂[34]。
利尿剂可通过不同机制影响生育能力，噻嗪类药物可通过降低阴茎血流量导致勃起功能障碍；螺内酯对睾酮合成有较弱的抑制作用，通过抑制第17位碳原子的羟基化，减少睾酮的产生，此外也可导致男性乳腺发育、精子活力和浓度降低，影响性欲和生殖功能[34,35,36]；髓袢类利尿剂对生育能力的影响机制尚不明确。
关于ACEI类药物对男性生殖功能影响的研究较少，ACEI/ARB类药物主要通过阻断血管紧张素Ⅱ发挥作用，血管紧张素Ⅱ是在阴茎动脉和海绵体的内皮细胞和平滑肌细胞中合成，可以促进阴茎血管胶原组织增殖，造成管腔狭窄[30,34]。有研究发现卡托普利虽然会抑制在获能和顶体反应过程中释放的血管紧张素转换酶活性，降低精子-卵子融合的速度，但并不会引起精液质量的显著变化，不会导致男性不育[37]。
CCB类药物对生殖功能的影响尚缺乏明确证据，尽管动物研究中发现尼莫地平、硝苯地平、维拉帕米和地尔硫
2.3 生活方式干预
吸烟、饮酒、肥胖、久坐以及成瘾性药物的使用等不良生活方式也会导致男性性功能障碍和精子质量的降低，从而影响生育功能[30,39]。因此对于男性高血压患者备孕期间除选择合适的降压药，积极的生活方式、适当的体育运动、合理的膳食结构及减重、戒烟等干预措施同样至关重要。
3 总结与展望
为降低血压升高导致的女性妊娠相关并发症和男性生殖功能受损，应加强对育龄期男女的血压监测与管理，同时通过改变生活方式、合理使用降压药控制血压。女性备孕期间高血压的管理应同时考虑母体和胎儿的安全性，选择相对安全的药物如甲基多巴、拉贝洛尔、硝苯地平等；男性高血压患者备孕时既要考虑降压药的疗效又要兼顾其对性功能和精子质量、活力、浓度等的不利影响，推荐男性高血压患者备孕期可选择的降压药有奈必洛尔以及ACEI/ARB和CCB类药物，以期通过对备孕期间高血压的规范管理，优化妊娠前健康状况，为受孕创造最佳条件，改善孕妇及胎儿的预后，实现优生优育。