CTO教育思想库 | 李大力：未来3-5年的工作重点是做出真正安全有效的基因编辑药物

编者按

华东师大上海国际首席技术官学院CTO教育思想库系列，汇集学院教授、导师和特邀嘉宾的演讲、讲课或发表的文章。这些知识和思想成果多方位、跨领域，体现学院确立的人才培养理念，即将科技与管理结合、技术与商业化整合、“科学家精神”与“企业家精神”融合。

今天我们编发华东师大生命科学学院生命医学系主任、邦耀生物联合创始人兼副总裁、华东师大上海国际首席技术官学院产业技术学术导师李大力博士近日发表的最新观点“未来3-5年的工作重点是加速技术开发，推进产品管线，做出真正安全有效的基因编辑药物”。

全文3429字 | 阅读约需11分钟

“万能魔剪”CRISPR/Cas9 可直接精准靶向基因组 DNA 作为药物靶点，重写基因密码，被视为遗传疾病“改变游戏规则”的治疗策略。目前，CRISPR/Cas9 等多种基因编辑工具已经在多种遗传性疾病，特别是血液疾病中开展临床研究，包括地中海贫血症、镰状细胞贫血症等。

其中地中海贫血症（地贫）是一种严重的遗传性血液病，也是一种常染色体隐性遗传病。β 地中海贫血是一种常见的地贫亚型，主要由于 β-珠蛋白基因（HBB）缺陷导致 β 珠蛋白链合成不足引起。据统计，全球范围内约 1.5% 的人口携带 HBB 基因突变。

身患此类疾病，患者会伴随贫血症状，出现疲劳、虚弱、皮肤苍白或泛黄、面部骨畸形等体征。重型地贫患者往往贫血严重，要依靠输血和药物清除铁元素在多器官的沉积来维持生命。通常需要每 2-5 周输血一次，并规律性服用祛铁药物。虽然已经有基因疗法通过慢病毒在患者造血干细胞中导入正常的 HBB 基因用于临床治疗，但是慢病毒随机整合的致瘤风险以及是否能终身有效还是令人担忧。基因编辑技术的出现为一次性治愈地贫提供了更多可能性。

“与基因替代治疗相比，基因编辑在底层技术上更进一步，如果能够实现更精确高效的整合，治疗优势会更加明显。近年来，基因编辑技术不断优化改进，基因编辑治疗也不断成熟，并取得突破和进展。以地贫为例，预计未来 2 年将会有基于基因编辑技术的基因治疗产品获批上市，造福患者。”邦耀生物联合创始人兼副总裁李大力博士说。

01

“基因编辑或更有一次性治愈优势”

镰状细胞贫血症、血友病以及 β 地中海贫血症等都是严重的遗传性血液疾病，由于不同基因突变诱发。基因治疗通过纠正突变基因改写基因密码，具有一次性治疗遗传性血液疾病的潜力。

遗传性血液系统疾病也被视为“兵家必争之地”，包括全球 CRISPR 三巨头、刘如谦创办的碱基编辑公司 Beam Therapeutics、Sangamo Therapeutics、蓝鸟生物、BioMarin 等均已入局。

▲图丨部分针对遗传性血液病的基因疗法和基因编辑疗法，注：CSL Behring/Uniqure 共同开发的基因治疗 Hemgenix 已于 2022 年 11 月获 FDA 批准上市（来源：NBT）

产业界一次性治疗的方式是基因治疗过表达和基因编辑治疗。其中，慢病毒、AAV 等基因替代治疗发展更成熟，进展也更快，已有产品获批；而“第二代”基因治疗即基因编辑治疗伴随着 CRISPR/Cas9 技术的突破开启了新篇章，相较于基因替代治疗开发进展较慢，暂未产品获批上市。

近期，基因替代治疗在遗传性血液系统疾病方面进展频频。今年 8 月，BioMarin 旗下基因治疗由欧盟委员会批准附条件上市，用于治疗重度 A 型血友病甲成人患者；今年 8 月，FDA 批准了首款用于治疗输血依赖型 β 地中海贫血的基因疗法，即蓝鸟生物旗下的 Zynteglo；今年 11 月，CSL Behring 公司的基因疗法 Hemgenix 获得 FDA 批准上市，用于治疗 B 型血友病成人患者。

基于 CRISPR/Cas9 的基因编辑疗法用于遗传性血液系统疾病最快的进展是 CRISPR Therapeutics，该公司计划在 2023 年第一季度末完成在研管线 exagamlogene autotemcel (exa-cel) 用于 β 地贫和镰状细胞贫血症的滚动审查递交工作。

（来源：Johns Hopkins Medicine）

李大力坦言，无论是基因替代，还是基因编辑，这两种治疗策略都已经在临床研究中验证了可行性，各有千秋。整体来看，基因过表达治疗疾病的场景可能会更广泛，但是存在免疫原性、被免疫细胞清除等问题；基因编辑则更靶向底层致病原因，如果基因编辑工具能够实现更精确、高效，优势会更加明显，理论上风险会更小，更有望实现一次性治疗、终身治愈。

“一次性治愈遗传罕见病是我们长期以来的研发目标，随着技术的成熟、临床试验的推进，我们相信这一目标能够实现。不过，也还需要技术上进一步的优化和提升，也为日后攻克需整合大片段基因的遗传疾病打下基础。”

02

靶向重度地贫，计划开启全球化布局

根据官网的介绍，邦耀生物的造血干细胞平台 ModiHSC® 主要通过基因编辑系统对患者的造血干细胞进行基因修饰，然后将经修饰的造血干细胞回输到患者体内，通过自我更新和分化重建修饰细胞群体，从而治疗血液系统疾病。

BRL-101 是基于 ModiHSC® 开发的一款基因编辑疗法，主要通过 CRISPR/Cas9 编辑患者自身的血液干细胞来增加胎儿血红蛋白（HbF）的表达，从而改善贫血症状。

“最初，我们通过两种不同的策略切入地贫治疗，对基因编辑重新激活胎儿血红蛋白治疗地贫进行了可行性研究。一种是靶向修饰增强子 BCL11A，另一种是胎儿血红蛋白（HbF）启动子编辑，充分验证了不同位点对治疗地贫的效果。”李大力说。

2020 年 7 月以来，该公司和中南大学湘雅医院、第九二三医院合作开展 BRL-101 项目的 IIT 临床试验，通过基因编辑治愈多名 β 地贫患者。根据官方的资料，湘雅医院 2 例接受治疗的 β0/β0 型重度地贫患者摆脱输血依赖已超 2 年半，这是亚洲首次通过基因编辑技术治疗地贫，也是全球首次通过 CRISPR 技术成功治疗 β0/β0 型重度地贫。该项目的 IIT 试验结果于 2022 年 8 月发表在 Nature Medicine。

（来源：Nature Medicine）

“通过 IIT 试验，BRL-101 在临床上验证了安全性和有效性，这是 BRL-101 项目的一个非常重要的里程碑，也是国内基因编辑在临床研究上的一个突破性进展。同时，也表明我们真正将在实验室里面的成果转化到病人治疗上。此外，我们也建立了 GMP 的制造体系，具备规模化制造的能力。”李大力说。

随后，基于这些 IIT 试验数据，邦耀生物拿到 BRL-101 项目的 IND 批件，并启动了临床 I/II 期研究。这是一项多中心、开放性的临床研究，旨在评价单剂量静脉输注 BRL-101 治疗输血依赖型 β 地中海贫血的安全性和有效性。目前，BRL-101 自体造血干祖细胞注射液的多中心 I 期注册临床试验正在开展中，并于近日完成首例受试者输注。

李大力指出，下一步的重中之重是继续开展 BRL-101 的临床 I/II 期试验，验证产品的安全性和有效性。另一方面，也会考虑全球化布局，在一带一路、地中海沿岸等国家申报相关产品的临床批件。

03

已开发多种平台型技术，加速推进产品管线

“CRISPR 技术是一项非常具有颠覆性的技术，我们开展了大量基础研究，并探索了 CRISPR 技术用于修复遗传疾病的潜力。从落地公司转化来看，我们需要开发更‘现实’的产品，尽快推进临床应用。”李大力说，2013 年他联合创办邦耀生物，该公司在短期从事基因打靶 CRO 服务后，转型专注于开发针对罕见病和肿瘤的新型基因和细胞疗法。

李大力告诉生辉，铺陈基因和细胞治疗管线首先要打好“地基”，底层技术研究做扎实。公司已经搭建了基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台以及非病毒定点整合 CAR-T 技术平台等。

▲图丨技术平台（来源：受访者提供）

以基因编辑技术平台为例，该公司开发出了基因编辑和碱基编辑工具，这些编辑技术并不只是简单应用 CRISPR/Cas9，而是围绕这一技术进行了很多优化和改良。包括降低腺嘌呤碱基编辑器（ABE）和胞嘧啶碱基编辑器（CBE）的脱靶效率，同时保持基因编辑活性、效率以及编辑的准确性。2022 年，邦耀生物已相继在国际学术期刊 Nature Chemical Biology和Nature Biotechnology 上发表碱基编辑工具的最新研究成果。

“我们主要的策略是开发一些平台型技术，在每个平台上推出 1-2 个产品，验证平台技术的有效性和优势。然后，在这些平台技术上衍生产品，拓展现有产品的新适应症、布局实体瘤同时也开发新的靶点。”李大力说。

除了基于造血干细胞平台开发出了 BRL-101，该公司基于非病毒定点整合 CAR-T 平台开发了另一明星产品 BRL-201，据悉，这是世界首个靶向 CD19非病毒 PD1 定点整合的 CAR-T 产品。该产品可在不使用病毒载体的情况下，通过一步制备获得基因组定点整合的 CAR-T 细胞产品，具有成本低、制备时间短、工艺简单、安全性和有效性高等优点。目前，BRL-201 已获 IND 批件，另一通用型 CAR-T 产品已通过 IIT 试验验证了其安全性与有效性，正式进入 IND 申报阶段。

“未来 3-5 年，邦耀生物的工作重点是打造升级技术平台，做出真正安全有效的产品，并推进产品的临床试验以及为将来的商业化生产准备。”

参考资料：

1.https://www.nature.com/articles/s41587-022-01555-0

2.https://www.nature.com/articles/s41591-022-01906-z

3.https://mp.weixin.qq.com/s/Cl0FYS3iE2OKYP9SL4TOvA

嘉宾简介

李大力

华东师大生命科学学院生命医学系主任、邦耀生物联合创始人兼副总裁、上海市基因编辑与细胞治疗前沿科学基地主任、华东师大上海国际首席技术官学院产业技术学术导师。他在湖南师范大学获得遗传学博士学位，博士期间曾作为访问学者在美国德州农工大学进行联合研究。他已主导开发了精度和活性更高的 hyCBE ，高精度几乎无脱靶的 ABE9 和 Td-CBE 等多种单碱基编辑系统，并以单基因遗传病为模型建立了多种基因编辑治疗策略。

李大力博士于 2013 年联合创办了上海邦耀生物科技有限公司，该公司已经搭建了多个技术平台，包括基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合 CAR-T 平台、通用型细胞平台以及增强型 T 细胞平台。目前，邦耀生物已拥有 100 多项专利成果，有 5 个项目正在进行 IIT 试验，2 个项目获得了 IND 批件正在开展注册临床研究，多个项目处于 IND 申报阶段。

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