「夜猫子」注意：熬夜或损害SSRIs疗效 | 来点评
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本期《来点评》，我们邀请到了中南大学湘雅二医院 郭文斌主任和福建省立医院 赵振华主任，针对一项探讨昼夜节律与SSRIs类抗抑郁药治疗反应的研究进行点评。
个体对夜晚的偏好与抑郁症状的关系较为确切。多项研究证实，睡眠问题与昼夜节律紊乱在抑郁的发生发展中扮演了重要的角色；研究者还发现，「夜型人」（evening types）更容易出现抑郁长期无法治愈的现象，表明这一人群存在某种特殊的易感性，而目前的治疗手段尚不能加以解决。
2015年，澳大利亚的研究者发现，选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）可显著影响个体昼夜节律对光线的敏感度，导致环境光线对生物钟的效应更为显著。换言之，如果一个人本身即属于「夜型人」，使用SSRIs治疗时的内在节律紊乱理论上可能更严重，治疗转归可能更差，进而形成恶性循环。因此，患者的昼夜节律或可在一定程度上指导抗抑郁治疗手段的选择。
日前，同一研究团队纳入了999例来自社区的个体，平均年龄26.85±11.31岁，过去5年内曾使用至少一种SSRI治疗抑郁障碍，旨在更好地探讨昼夜偏好与抗抑郁药治疗应答的相关性。该研究于2018年4月发表于Chronobiol Int.。
简言之，研究者使用患者健康问卷（PHQ-9）评估了受试者的抑郁症状，使用晨-夜问卷简化版（MEQ-r）评估了昼夜节律倾向，使用自制问卷获取了受试者对抗抑郁药治疗反应及副作用的主观报告，并分析了昼夜节律与SSRI治疗的一系列转归的相关性。通过将时间限定在5年，研究者试图尽可能减少回忆偏倚对结果的影响。
研究样本中，「晨型人」、「夜型人」及中间个体分别占14.3%、39.7%和46%；其中，「晨型人」与中间状态个体的治疗转归无显著差异，被归入一组进行分析。
如表1，「夜型人」在过去5年中所使用的抗抑郁药物数量更多，SSRI的疗效显著更差，而副作用无显著差异。
表1 5年间「夜型人」与「晨型人」服用SSRIs数量、疗效和安全性的比较 （McGlashan EM, et al., 2018）
如表2，接受SSRI治疗时，「夜型人」的抑郁症状更重，自杀倾向更显著，均达到统计学意义。
表2 5年间「夜型人」与「晨型人」抑郁症状和自杀倾向的比较（McGlashan EM, et al., 2018）
尽管存在一定的局限性（如女性受试者比例偏高），但本研究仍表明，SSRIs等一线抗抑郁药物治疗对「夜型人」的获益可能不及「晨型人」。如前所述，之所以出现这一现象，至少对于部分患者而言，原因可能在于SSRIs增加了生物节律对光的敏感性，进而加剧了「夜型人」既已存在的节律紊乱。
抑郁患者的个体化治疗再如何强调也不为过。单用专门调整昼夜节律和睡眠卫生的行为治疗手段，或与适当的药物干预相结合，对于「夜猫子」型抑郁患者可能帮助更大。
文献索引：McGlashan EM, Drummond SPA, Cain SW. Evening types demonstrate reduced SSRI treatment efficacy. Chronobiol Int. 2018 Apr 16:1-4. doi: 10.1080/07420528.2018.1458316. [Epub ahead of print]
（专家排名不分先后）
2017年10月2日，诺贝尔委员会宣布将2017年诺贝尔生理或医学奖颁发给Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash 和Michael W. Young 三人，因为三人的工作窥探了生物钟的秘密，并解释了其工作原理。他们的研究成果解释了植物、动物以及人类是如何适应这种生物节律，并同时与地球的自转保持同步。
三人的工作提示我们体内存在生物钟，为了适应昼夜变化而在一天之中的不同时段对我们的生理功能例如行为、激素水平、睡眠情况、体温，以及新陈代谢等进行着非常精准的调节。当我们的昼夜节律被打乱后，正常代谢就会出现问题，从而发生疾病。比如倒「时差」，尽管非常疲惫，但晚上还是会失眠，然后注意力减退、协调能力变差、认知能力降低、情绪波动、胃口变差。
此后，许多研究对昼夜节律进行了深入研究，比如大家看到的这篇文章。McGlashan EM等人收集了2015-2017年间的澳大利亚社区人群数据，研究结果显示「夜猫子」在过去5年中报告了更多的抑郁症状和自杀倾向，服用了较多数量的抗抑郁药物，而且SSRI的疗效低于「晨型人」。研究结果提示抑郁与失眠具有多重相互影响，而治疗失眠、调节生物节律可以有效地改善抑郁症状，减少抑郁症给患者和家属带来的不利影响。
临床工作中，抑郁症患者中「夜猫子」确实多见，而且他们对抗抑郁治疗效果要差，容易残留失眠等症状，为以后抑郁症的复发埋下了导火线。
因此，为了自身的心身健康，大家要按健康的作息时间表作息。保养自己生物钟最简单的办法就是不要熬夜！那些试图颠倒生物钟的作息的人，会为身体健康留下抹不掉的痕迹，为今后各种健康问题买单。熬夜有害，您还熬夜吗？
目前，SSRIs仍是抑郁症的一线治疗药物。本项研究为我们提供了一个新的视角：「夜型人」使用SSRIs治疗的效果相对较差，抑郁症状及自杀倾向多。上述结果提示，夜型人发生抑郁的机制可能是不同的，这类病人的睡眠-觉醒周期紊乱参与了抑郁的发病，若未予重视，则可能导致治疗失败。鉴于本项研究采用了回顾性设计，未来无疑仍需开展高质量的随机对照研究，对这一课题加以探讨，如设置单用SSRI、SSRI+睡眠-觉醒周期重建、单独睡眠觉醒重建，三组疗效进行比较，有利于我们对抑郁机制的进一步探索。
对于神经内科而言，夜型人就诊的原因常常是连续的熬夜之后出现明显的睡眠障碍，以至于影响到白天，表现为工作效率下降，精力不集中，甚至伴有情绪低落。另外，虽然没有进行具体数据的统计，但根据经验，多数抑郁患者存在睡眠节律障碍，故治疗需要联合考虑。
事实上，失眠与抑郁症在症状及疾病层面上均具有密切的联系。比如，约70%的抑郁症患者有失眠症状，而失眠障碍患者抑郁症的患病率比非失眠障碍患者高3-4倍。失眠与抑郁的发生各有独立性，失眠与抑郁症之间相互关系密切，常常共同出现。因此，尽管抑郁症患者大多有失眠症状，然而失眠症状不会随着抑郁症的缓解而消失。无论在成人还是儿童，失眠症状均可独立于精神障碍存在。失眠是抑郁症的危险因素。研究发现，抑郁症中残留的失眠症状是导致抑郁症复发的一个危险因素。失眠是抑郁症常见的残留症状，并且是抑郁症迁延不愈及复发的独立危险因素。因此，临床中须重视睡眠-节律治疗在抑郁症中治疗的作用。
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