协和神外| 洛莫司汀加替莫唑胺方案治疗胶质母细胞瘤不影响长期生活质量及认知功能

协和神经肿瘤周刊

第20期 

编者按

胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）是一种恶性程度极高的中枢神经系统肿瘤，预后差。目前，胶质母细胞瘤的标准治疗方案是手术切除、术后放疗联合替莫唑胺（TMZ）同步及辅助化疗。以替莫唑胺为主的烷化类药物，在治疗胶质母细胞瘤中起到了重要的作用。替莫唑胺对MGMT启动子甲基化的患者疗效更好，但生存期仍有提升空间。

研究者认为，烷化类药物的组合疗法是具有可行性的。而洛莫司汀是一种亚硝基脲类化疗药物，与替莫唑胺同属于烷化类药物，但作用机理不同。将洛莫司汀与替莫唑胺组合，可能不仅是得到剂量上的提升，更是能从多个渠道破坏癌细胞DNA，起到协同作用。

该研究基于一项随机、多中心、开放性III期临床试验开展，对比洛莫司汀（lomustine）加替莫唑胺方案，以及替莫唑胺标准方案，对新诊断MGMT启动子甲基化的胶质母细胞瘤患者的作用。最终有129位患者接受治疗，随访时间达4年。研究发现，两种方案在健康相关生活质量（HRQOL），以及神经认知功能水平上不存在临床相关的显著差异。结合洛莫司汀+替莫唑胺方案能够延长中位生存期的前期结论，说明该方案对新诊断的MGMT启动子甲基化的胶质母细胞瘤患者，有长远的益处。

值得注意的是，该论文仅聚焦于健康相关生活质量和神经认知功能，两项与长期生活质量相关的参数，而并未提及洛莫司汀+替莫唑胺方案治疗过程中产生的副作用。事实上，在同样基于该III期临床试验发表的前期论文中，提到洛莫司汀+替莫唑胺方案比替莫唑胺标准方案导致3、4级副作用的可能性更高，尤其是骨髓抑制性较强，但感染并发症并未增加。同时，脑水肿、言语障碍、感觉障碍、恶心、脱发等不良反应，在洛莫司汀+替莫唑胺组也有不同程度的增加。结合两篇文章，洛莫司汀+替莫唑胺方案是否能够成为胶质母细胞瘤患者治疗方案的选择之一，可能有待进一步的临床试验证明。

今年2月发表于The Lancet 的前期论文显示[1]，MGMT甲基化的胶质母细胞瘤患者，在使用洛莫司汀+替莫唑胺方案后，中位生存期从31.4个月，提高到了48.1个月。然而，生存期不是衡量药物疗效的唯一指标，其对健康相关生活质量（HRQOL）的负面作用也需要进行仔细的衡量。另外，神经认知功能往往也会在治疗的过程中得到损害。同样基于该III期临床试验，本文进一步对比了洛莫司汀+替莫唑胺方案，与替莫唑胺标准方案，在健康相关生活质量和神经认知功能水平的差异。

方法学

该试验选取人群需满足：年龄在18-80岁之间，在本次研究前未接受过放疗或化疗，具有MGMT启动子甲基化的新诊断胶质母细胞瘤患者。要求患者相对健康，KPS评分高于70。5年内得过其他癌症，或有明显认知、精神障碍或其他社会、家庭不利因素的患者，将被排除。

全部患者于手术后22-35天内开始接受局部放疗（60 Gy）。之后，将所有患者随机均分成两组（组合方案66人，标准方案63人）。组合方案组患者，从接受放疗的第一周开始，接受口服洛莫司汀（100mg/m2，d1）+替莫唑胺（100-200mg/m2，d2-6）组合治疗，每6周一个周期，持续6个周期；标准方案组接受放疗同步替莫唑胺治疗（75mg/m2/d），放疗结束后再接受辅助替莫唑胺治疗（150-200mg/m2，每周5天），每4周一个周期，持续6个周期。 

用欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）的生活质量测定量表，衡量健康相关生活质量（HRQOL）；用简易智能精神状态量表（MMSE）及神经认知测试组合（NOA-07）等指标，衡量神经认知功能水平。

该试验的首要终点是总生存期，次要终点是无进展生存期、健康相关生活质量和神经毒性。本文重点分析了该试验在健康相关生活质量和神经毒性方面的表现。

结果

对HRQOL（整体健康项目）的中位随访时间是19.4个月（IQR7.8-38.6），对MMSE是15.3个月（4.1-29.6），对COWA（Controlled Oral Word Association）是11个月（0-27.5）。研究发现，HRQOL的各项指标，在洛莫司汀+替莫唑胺方案与替莫唑胺标准方案之间并无统计学差异（对整体健康项目0.30 [95% CI −0.23 to 0.83]; p=0.26）。在MMSE方面，替莫唑胺标准方案表现更好（−0.11 [95% CI −0.19 to −0.03]; p=0.0058），但差距并无临床相关性。在神经认知测试组合的各个项目中，均未发现两种方案有显著差异（对COWA 0·04 [95% CI −0.01 to 0.09]; p=0.14）。

（图1 生活质量（QOL）部分项目在随机分组后4年内的改变

（A）HRQOL问卷中部分项目，包括整体健康、躯体功能、社会功能、认知功能、沟通困难、运动功能障碍，绿线-替莫唑胺标准方案，红线-洛莫司汀+替莫唑胺方案。（B）KPS，MMSE，TMT-B，COWA。对于沟通困难和运动功能障碍项目，高分代表症状严重。对其他项目，高分代表更高功能水平。）

小结

对于健康相关生活质量和神经认知功能水平的研究，并未发现洛莫司汀+替莫唑胺方案与替莫唑胺标准方案有任何显著系统差异或临床相关差异。总体而言，该研究证明，洛莫司汀+替莫唑胺方案在延长患者生存期的同时，并未影响患者的长期生活质量和长期神经认知功能。应用该方案治疗新诊断的MGMT甲基化的胶质母细胞瘤患者，具有长期整体优势。结合前期发表的论文，比起替莫唑胺标准方案，洛莫司汀+替莫唑胺方案产生的副作用明显更强。该方案能否成为MGMT甲基化的胶质母细胞瘤患者的新选择，可能有待进一步临床证明。

原始文献链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204519305029?via%3Dihubhttps://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30502-9

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参考文献

1.Herrlinger U, Tzaridis T, Mack F, et al (2019) Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter ( CeTeG / NOA – 09 ): a randomised , open-label , phase 3 trial. Lancet 393:678–688. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31791-4。

本期作者

北京协和医院神经外科，北京协和医学院临床医学八年制2015级博士生 刘德临

本期编审

北京协和医院神经外科副主任医师王裕 副教授，医学博士、留美博士后

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