功能神外| 唐都医院王学廉：内侧前脑束在DBS治疗精神疾病中的机制研究和前景研究

王学廉神外前沿 2022-04-17

功能神外周刊

第16期

演讲视频实录

神外前沿讯，10月26-27日，中国神经调控联盟首届年会在北京举行（详见日程）。在本次会议上，中国人民解放军空军军医大学第二附属医院（西安唐都医院）功能神经外科王学廉教授以《内侧前脑束在DBS治疗精神疾病中的机制研究》主题做学术报告。

王学廉教授演讲分三方内容：内侧前脑束概述、磁共振弥散张量成像三维重建内侧前脑束、内侧前脑束在DBS治疗精神疾病中的研究等。

王学廉教授最后总结指出，内侧前脑束（MFB）是参与寻求奖赏体验与形成欲望-动机的一个重要神经结构；DBS刺激MFB可能成为未来治疗精神疾病的有前景的方向；DBS治疗精神疾病适应证的发展，还需要做更多的RCT（随机对照试验）来支持。

王学廉教授教授发言要点如下:(本文经发言者审核)

内侧前脑束概述

1.内侧前脑束概念

内侧前脑束（MFB）是一个白质纤维束，就是神经传导束。我们知道有神经核团，核团是神经元胞体或者神经元比较密集的地方，传导束比较密集的地方就是纤维束比较密的地方了。

传导束有方向，有些传导束是双向的，比如我们做药物成瘾研究时，中脑腹侧被盖区到伏隔核是双向的；但内侧前脑束大体上是一个单向的，主要方向是从中脑腹侧被盖区经外侧下丘脑向前、向上走行，经伏隔核、内囊前肢至前额叶皮层。。

比如左边（橙色）啮齿类动物内侧前脑束的示意图；右边（绿色）也是我们从国外文献里摘录下来的人体内侧前脑束示意图。

2.简要回顾内侧前脑束的研究历史

最早提出这个概念/学说是在1882年，Ganser首先提出有内侧前脑束概念；往后1938年LeGros Clark详细描述啮齿类动物正常的MFB、1953年Nauta研究了啮齿类动物退化变性的MFB。

最近这段时间MFB的研究逐渐增多，原因是技术进步了，可以通过磁共振的功能影像技术即DTI（磁共振弥散张量成像）研究大脑传导束，发现内侧前脑束是经过内囊前肢的，现在大概到了这个程度。

3.内囊前肢中主要的白质纤维束

我们在高校学神经解剖时，教授们就提到内囊前肢是传导束；传统的解剖示意图，内囊前肢里主要的白质纤维束有多个，如额桥束 (frontopontine tract)、丘脑前辐射(anterior thalamic radiat, ATR)、穹窿前纤维、腹侧杏仁核通路等。主要是额桥束和丘脑前辐射。

4.slMFB位于传统解剖“额桥束”中

现在的技术和水平提高了，研究更精细了，有了DTI，专家提出这样一个概念：内侧前脑束相当于内囊前肢传统解剖结构里的额桥束，就是在额桥束中，当然额桥束可能还有一些其它传导束，这可能只是它其中的一部分。

5.MFB的结构分支

随着研究深入，越来越细，内侧前脑束又细分上外侧支、下内侧支等，但是现在我们DBS干预是上外侧支比较多。

6.slMFB及ATR的功能

到目前，我们至少明确，在内囊前肢里有额桥束、丘脑前辐射；额桥束里有相当一部分是内侧前脑束。

专家通过DTI确定性追踪的个体连接分析研究内囊前肢中MFB及ATR的功能：内侧前脑束上外侧支（slMFB）具有参与寻求奖赏体验和形成欲望动机的作用，有些人把它理解成一种正性的系统，如参与奖赏、做高兴的事等；内囊前肢里还有一条路是丘脑前辐射（ATR），负责负面情绪，如生活当中总有悲欢离合，酸甜苦辣，旦夕祸福等产生一些悲伤、痛苦，不高兴等和ATR相关，这是目前学者对MFB和ATR功能的研究结果。

7.slMFB和ATR在情绪调节中的作用：DBS可以调节slMFB和ATR的功能，进而实现情绪脑网络的再平衡。

在正常状态下，有些学者利用DBS去干预内侧前脑束，看看干预的结果到底是什么。内侧前脑束和丘脑前辐射相当于两个平衡的大小一样的圆圈，前者管高兴愉快的事，后者管痛苦悲伤的事。在正常情况下，圆圈两边高兴和不高兴的都各占50%；稍微有点不高兴的事自己回家调节下，思考思考又平衡了；得了抑郁症怎么办呢？抑郁症相当于丘脑前辐射的功能强了，有过不去的坎，然后在这个地方给他放一个DBS电极刺激：有可能刺激了伏隔核或内侧前脑束或内囊前肢，甚至还刺激了cg25区等这些在内侧前脑束中区域，这时候，又在另外的一个水平上达到了双向的平衡，就是说DBS调节了这两方面的功能，在脑网络的平台上达到了平衡调节的作用。这是德国Coenen教授等通过DBS来研究得出结论，并据此在后来写了很多这方面的文章。

8.啮齿类动物MFB功能实验研究

我们有两种比较原始的动物实验，早期直接烧/毁损；现在进步了，我们就直接放电极刺激MFB。

毁损内侧前脑束，他们观察到动物有严重的抑郁状态;电刺激可以产生快速的抗抑郁的效果。

在药物成瘾、戒毒研究中，我们没有发现利用电刺激内侧前脑束戒毒的临床研究。但是有动物实验的研究，通过颅内电极的自我刺激用于评估实验动物有没有滥用这个药物的风险，有点像动物的自身给药试验。这是基础研究。

9.MFB临床研究发现：DBS刺激某些脑核团和结构可治疗相应的精神疾病，而这些核团和结构均位于MFB中。

这是Coenen教授写的一篇综述文章。膝下扣带回（SCG）、伏隔核（NAc）、内囊前肢（ALIC）、中脑腹侧被盖区（VTA）、丘脑底核前部（STN）等，干预上述结构，治疗精神疾病均有相类似的作用，抗焦虑、抗抑郁、治疗强迫等，这些点可以串成一条线，这条线就是内侧前脑束。他的学术观点认为，这些核团和结构都位于MFB中。

DTI三维重建内侧前脑束

1.DTI及其原理

磁共振弥散张量成像（Diffusion tensor imaging，DTI）在弥散加权成像（Diffusion weight imaging，DWI）基础上发展而来，可显示、追踪活体脑白质纤维束的无创性磁共振成像技术。

弥散是分子随机不规则三维运动（布朗运动）。各向同性是在均匀介质中，分子运动无障碍，各方向运动距离相等。各向异性是在按一定方向排列的组织中，分子向各个方向弥散距离不相等，具有方向依赖性。

比如在脑白质当中，由于髓鞘的阻挡，水分子的弥散被限制，只能和纤维走行一致的方向上。

电镜下水分子沿轴突方向运动、单一水分子因受轴突限制，呈椭圆形各向异性运动、由多个各向异性水分子连接成平行于轴突方向的轨迹。根据此原理用软件计算出一条反映纤维束方向的彩色线段。这样，DTI作图的原理就出来了。

水分子弥散的最大概率方向代表纤维束走行方向的原理，在三维空间中，将X、Y、Z轴方向分别配以红、绿、蓝三种颜色予以显示。

一般做图原理就是要先获取原始的影像数据，然后把这个影像想办法传输到仪器设备里，我们用的是S7导航里有DTA的软件，然后通过这个软件操作再去作图，最后形成弥散张量成像显示纤维走行的一些彩色纤维图像。

2.DTI的优越性

DTI纤维束成像的好处是和我们以前学过的神经解剖、脑图谱基本上是一致的，而且可以立体、直观的显示纤维束走形变化。

3.采用DTI追踪MFB的方法

手术前，把患者的3D BRAVO,T2,DTI,甚至把电极植入之后的CT影像全部数据刻盘，导入软件里，通过磁共振解剖序列勾画经过各自纤维束的感兴趣区（ROI），规划出来后，通过软件处理，三维重建DBS电极，多模态影像融合方式将磁共振解剖序列、纤维束和电极融合。

4.机器学习辅助重建MFB：

但是这种感兴趣区，主观性太强，客观性标准太差了。现在有一种定位方法叫机械学习，磁共振-计算机算法，可以更客观地追踪纤维束，细化slMFB。

MFB在DBS治疗精神疾病中的研究

1.电刺激MFB对患者精神状态的影响

2009年，Coenen偶然发现：DBS干预到MFB可影响患者的精神状态。

STN-DBS治疗1例帕金森病患者后出现轻躁狂，术后影像复查发现：DBS电极位于STN的前内侧边缘亚区，与MFB投射到STN的分支临近。

2.电刺激MFB对患者精神状态的影响

两个触点，触点5临近的MFB纤维束较多，当DBS治疗把触点5打开后，这位男性患者就会出现一些急性轻躁狂的表现，如穿女性衣服，性生活增加，高速驾驶等冒险冲动行为；当向上调高至触点6，急性轻躁狂消失或缓解，因为触点6临近的MFB纤维束较少。

3.MFB-DBS治疗精神疾病的研究

现在内侧前脑束治疗精神疾病发表出来的文献最多的是抑郁症，强迫症也有一部分，比较少，药物成瘾没有临床的文章只有动物实验。

4.MFB-DBS治疗抑郁症的靶点参考—— theraputic triangle

治疗抑郁症靶点主要是Coenen教授提出来的。他提出therapeutic triangle“治疗三角”位置。在中脑腹侧被盖区（VTA），因为大部分多巴能纤维都从VTA出来，MFB起始于中脑多巴能神经元，故以VTA附近的区域为靶点。

5.slMFB-DBS治疗抑郁症的临床研究

2013年研究文章有7例抑郁症患者slMFB-DBS，6例有效，4例完全缓解；2016年研究文章是做了4例，有3例效果比较好；2018年的6例有5例效果好1例效果不好。

2012年，Coenen回顾文献，总结DBS刺激Cg25, NAc, ALIC治疗抑郁症，发现三个共同现象：抗抑郁效果相似、刺激电压相对较高（5–10 V）、有效率相同，均为50–60%。DTI研究发现：这些结构均位于MFB中。

Coenen教授做了2例强迫症患者接受slMFB-DBS治疗后症状缓解的临床研究，但例数太少，参考价值有限。

6.唐都医院DBS同步刺激NAc-ALIC用于药物成瘾戒断后防复吸

手术计划电极路径设计是双靶点联合刺激：两个触点位于伏隔核（NAc），另外两个触点位于内囊前肢（ALIC），我们想同步刺激用于药物成瘾戒断后防复吸。

8例海洛因成瘾受试者， DBS同步刺激NAc-ALIC，3年随访，5例保持操守，2例复吸，1例失随访；术后5年随访，5例保持操守。

尽管刺激靶点不同，临床上获得的患者的急性电刺激反应相同，具有相同的刺激效应：我们同步刺激NAc+内囊前肢两个脑区，患者出现情绪提升/精力增加/运动增加的反应；Coenen教授刺激slMFB的起始部、即VTA附近的结构，患者也同样出现“运动激活/心理充满活力/情绪高度激励”的反应。

DTI束路追踪研究：纤维束追踪，以DTI为基础，运用Medtronic S7导航Stealth Viz软件，勾画磁共振解剖序列的ROI后，自动计算得出。

Coenen教授主要研究DBS刺激Cg25, NAc, ALIC治疗抑郁症，唐都医院DBS同步刺激NAc-ALIC治疗药物成瘾，两者不同：

MFB是连接奖赏环路的主要投射纤维系统，连接VTA与前脑的边缘系统核团（包括NAc），在生理与病理性奖赏功能中发挥重要的作用，也是成瘾治疗的重要靶点；国外学者动物实验研究发现：100Hz电刺激MFB显著削弱大鼠可卡因奖赏；我们的研究发现：DTI束路追踪显示ALIC内的电极触点实际位于MFB；NAc本身也是奖赏环路的关键核团。DBS同步刺激NAc-ALIC实现了成瘾环路两个关键结构NAc和MFB功能的联合干预，达到防复吸疗效。

演讲PPT

（演讲者提供并授权发布）

演讲者简介

王学廉，西安空军军医大学第二附属医院（唐都医院）神经外科教授、主任医师、博士研究生导师，功能神经外科亚专业学术带头人。目前担任中国医师协会神经调控专业委员会副主任委员；中华医学会神经外科学分会功能神经外科学组副组长；中国医师协会功能神经外科专家委员会委员；中国神经调控联盟副理事长；世界华人医师协会、世界华人神经外科协会功能神经外科专家委员会常委兼任秘书长；中国康复医学会帕金森病与运动障碍专业委员会第一届委员会常委；中国研究型医院学会神经微侵袭治疗专业委员会常委；陕西省神经外科学会常委；陕西省医师协会神经外科学分会常委等。近年来，发表SCI论文41篇，总被引次数564次；其中以第一作者、共同第一作者、通讯作者或共同通讯作者发表SCI论文20篇，最高影响因子6.919。先后承担并完成国家十一五科技支撑计划子课题1项，国家“863”计划子课题1项，国家自然科学基金重点项目课题1项，国家自然科学基金面上项目课题7项，及军队临床高新技术课题及陕西省课题等10余项；累计获得各类课题资助经费约2000万。研究成果获国家技术发明二等奖1项（2001-2），军队技术成果一等奖2项（2013-2、1999-2）；陕西省科技进步二等奖1项（2009-2）；获得专利6项，主编专著1部，参编参译专著3部。荣登中国名医百强榜2次，培养博士生7名、硕士生11名。专业方向主要为功能性脑疾病的基础和临床研究，特别是难治性精神类疾病、帕金森病和药物成瘾的发生机制和外科治疗新方法。