病例讨论| 浙二神外周刊（第31期）--颅脑转移性肿瘤的不典型表现及文献综述
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病史简介
病例1
患者：女，64岁，因“头痛头晕伴复视20余天”入院。
患者20余天前无明显诱因出现头痛头晕，至当地医院查头部CT，报告“颅底、颅骨多处破坏”。至我院，门诊拟以“颅骨多发病变，嗜酸性肉芽肿可能”收住入院。
查体：除左眼外展轻度受限外，未见其他明显阳性体征。
头部影像学检查：
①入院前CT：颅骨多发骨质破坏；
②入院后MRI：颅底左侧岩斜区、右侧额骨、颞骨、顶骨及枕骨左侧多发骨质破坏伴软组织肿块，明显均匀强化，考虑恶性肿瘤（图1）。
图1. A，B. 头部CT骨窗：颅骨多发骨质破坏。C-H. 头部MRI：颅底左侧岩斜区、右侧额骨、颞骨、顶骨及枕骨左侧多发骨质破坏伴软组织肿块，明显均匀强化。
肿瘤标记物：癌胚抗原（CEA）：1198.94 ng/mL（正常值<5ng/mL），其余在正常范围。
胸部CT：左肺下叶背段结节，考虑肺癌，纵隔及两肺门多发淋巴结转移，右侧多发肋骨及胸椎、胸骨转移。两肺慢性。
图2. 胸部增强CT。
全身PET-CT：①左下肺结节伴糖代谢异常增高，首先考虑肺癌，右中肺胸膜下钙化结节，右肺气囊，双侧少量积液，双侧胸膜局限性增厚；②全身骨多处骨质破坏、淋巴结（双侧上颈部、纵膈、双肺门）、左侧肾上腺糖代谢增高，首先考虑肿瘤多发转移；③T8椎体病理性压缩骨折，部分腰椎骨质增生；④主动脉弓、腹主动脉、双侧髂动脉管壁多发钙化；⑤食管憩室考虑（图3）。
图3. 头部及全身PET-CT。
2016-1-22行颅骨肿物活检术，冰冻切片结果示转移性低分化腺癌。
石蜡切片病理报告：符合转移性低分化腺癌（图4）。
分子检测结果：
外显子/密码子 Exon-19，突变类型 19-del，检测结果：野生型。
外显子/密码子 Exon-21，突变类型 L858R，检测结果：突变。
外显子/密码子 Exon-20，突变类型 T790M，检测结果：野生型。
外显子/密码子 Exon-20，突变类型 20-ins，检测结果：野生型。
外显子/密码子 Exon-18，突变类型 G719X，检测结果：野生型。
外显子/密码子 Exon-20，突变类型 S768I，检测结果：野生型。
外显子/密码子 Exon-21，突变类型 L861Q，检测结果：野生型。
图4. 术后病理及免疫组化：颅骨纤维组织内见异型细胞。免疫组化：TTF-1（+），ALK-Lung（-），ALK-Lung-NC（-）。病理结合免疫组化，符合转移性低分化腺癌，肺来源。A、B. HE染色。A. 低倍；B. 高倍；C. TTF-1染色；D. ALK-Lung染色；E. ALK-Lung-染色，阴性对照（TTF-1为II型肺泡的特异性标记物，可用来鉴别肺癌和其他类型肿瘤；ALK重排是非小细胞肺癌靶向治疗的重要依据，其发生率在3%-5%。）
经MDT讨论治疗方案：EGFR突变阳性的肺腺癌患者，针对EGFR靶向药物治疗通常效果较好，但通常在半年左右产生耐药，经耐药基因检测确认耐药之后，可更换另一种针对EGFR的靶向药物。因为颅内病变较广泛，且靶向治疗效果较好，可待靶向治疗失败之后，考虑姑息性放射治疗。
病例2
患者：男，55岁，因“发现多发皮肤结节半年”入院。
患者半年前发现多发头皮及左上臂肿物，无瘙痒，无流脓，无局部红肿热痛。至我院门诊行头颅CT显示颅内多发稍高密度占位及左侧顶枕部头皮下占位，未见明显瘤周水肿。患者无其他不适。为进一步诊治，门诊拟“颅内多发占位，神经纤维瘤病可能”收入院。
查体：左顶部，枕部、右颞部及多处皮肤肿物，最大约为2.5×2×1.5cm，颜色淡红色，质地硬，活动度差。左上臂可见一大小约2×2×1cm大小结节，颜色、质地和头皮肿物相仿（图5）。心律齐，双肺听诊呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。
图5. 示左臂、枕部、右颞部皮肤肿物。
颅脑MRI：脑内多发结节、左顶部及右侧颧部皮下结节，富血供，性质类似，未见明显瘤周水肿。考虑：神经纤维瘤病？淋巴瘤(图6)？
图6. 术前增强MRI。
肿瘤标记物：癌胚抗原（CEA）：6.3ng/mL （正常值<5ng/mL），其余在正常范围。
胸部CT：右肺上叶前段团块影，两肺弥散分布的粟粒样结节影，纵隔多发淋巴结肿大，考虑右上肺癌伴纵隔淋巴结、两肺广泛转移（图7）。
图7. 胸部CT。
2016-1-26 局麻下行左顶头皮肿物切除术。
术后病理：转移性微乳头型腺癌，部分为低分化腺癌。（图8）患者拒绝做进一步检查治疗。
EGFR基因突变检测：
外显子/密码子 Exon-19，突变类型 19-del，检测结果：突变。
外显子/密码子 Exon-21，突变类型 L858R，检测结果：野生型。
外显子/密码子 Exon-20，突变类型 T790M，检测结果：野生型。
外显子/密码子 Exon-20，突变类型 20-ins，检测结果：野生型。
外显子/密码子 Exon-18，突变类型 G719X，检测结果：野生型。
外显子/密码子 Exon-20，突变类型 S768I，检测结果：野生型。
外显子/密码子 Exon-21，突变类型 L861Q，检测结果：野生型。
图8. 头皮肿物HE染色。 A. 低倍；B. 高倍。
经MDT讨论治疗方案：EGFR突变阳性的肺腺癌患者，针对EGFR靶向药物治疗通常效果较好，19-del的患者的治疗效果尤其显著。因此虽然患者选择放弃治疗，应尽快电话通知患者，开始靶向治疗。由于原发肿瘤尚未控制，当前不选择放射治疗。
讨论
转移性肿瘤是颅内最常见的肿瘤，发生率约为2.8-3.4/10万人年。其发生率同原发性中枢神经系统神经上皮肿瘤相仿[1]，亦有文献报道颅内转移瘤的发生率远远高于神经上皮肿瘤，但是需要手术的颅内转移性肿瘤远少于神经上皮肿瘤，浙医二院2015年转移性肿瘤手术只占颅内肿瘤手术量的4.3%。
正确识别颅内转移性肿瘤，对有切除指征的患者实施切除手术，根据组织病理学检查采取合适的辅助治疗，是对肿瘤亚专业神经外科医生基本的要求。例如本组病例2，如果首先考虑神经纤维瘤病，而因为患者无神经系统阳性症状体征，采取观察的策略，将会贻误原发肿瘤的治疗。
肺癌脑转移的影像学特点
本组两个病例都是来源于肺。颅内转移瘤约有67%来自肺部[2]，约有40%的肺癌会在疾病的某个阶段发生颅内转移[3]。而且肺癌较其他部位的恶性肿瘤发生颅内转移的时相更早，通常转移灶和肺内原发肿瘤同时发现或早于原发肿瘤发现（www.abta.org）。大约85%的颅内转移瘤是多发的（www.abta.org），对于影像学典型的颅内转移性肿瘤（肿瘤较小，往往多发，伴有大片水肿），识别并不困难，如图9-A，但是需要同其他颅内多发的伴有血脑屏障破坏的病变相鉴别，如颅内梅毒肉芽肿（见浙二神外周刊（14）），如图9-B。
但是颅内转移瘤的影像学有很多不典型表现，本次汇报的两例病例的影像学和临床表现都不典型。病例1为颅骨转移，病例2为头皮为主的皮肤转移。
肺癌发生骨转移并不少见。最常发生骨转移的转移瘤有乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌和肾癌。大约2/3的乳腺癌和前列腺癌发生骨转移，1/3的肺癌、甲状腺癌和肾癌发生骨转移。（网络资源：http：//www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003087-pdf.pdf）有报道在肺癌中，高水平的血清CEA水平是全身广泛转移的危险因素[4]，本组病例1，血清CEA明显高于正常。
肺癌皮肤转移相对少见。事实上，肺癌皮肤转移占全部肺癌的1%-12%，并非极端罕见。肺癌皮肤转移通常为血行转移，由于皮肤位置表浅，通常在发现肺部原发病灶之前就发现皮肤转移病灶，因此有时候异常的快速生长的皮肤结节是肺癌的预警信号，尚无研究发现何种类型肺癌容易发生皮肤转移。肺癌发生皮肤转移预示肿瘤生长比较迅速，通常预后不佳，中位生存期在5-6个月漏[5]。但据浙医二院肺癌诊治中心和放疗科的经验，早期血行转移的患者，通常有EGFR的突变，靶向治疗效果较好；只有那些最后转移到皮下的患者，预后才比较差。
其他颅内转移瘤的影像学特点
颅内转移瘤来源的前五位是：肺癌、乳腺癌，黑色素瘤、结直肠癌和肾癌。其中黑色素是颅内转移发生率最高的肿瘤，但是由于肺癌基数庞大，所以肺癌脑转移是最常见的颅内转移性肿瘤（www.abta.org）。这五种最常见的颅内转移性肿瘤的特点总结在表1中。
表1. 常见的颅内转移性肿瘤的特点。
颅内转移性肿瘤的治疗
由于颅内转移瘤患者的预期生存时间较短，直接缓解患者的症状是治疗最主要的部分，通过糖皮质激素的应用可以缓解患者的脑水肿，通过抗癫痫药物的合理应用可以缓解患者癫痫，从而使患者有较高的生活质量。
直接针对肿瘤的治疗包括：放射治疗、化疗药物的应用、放射外科治疗、靶向治疗和手术治疗。所依据的指南主要是美国国家癌症网络（NCCN）《中枢神经系统肿瘤临床指南》，最新版本为2015v3版，针对患者教育的丛书为美国脑肿瘤协会（ABTA）编写的《转移性脑肿瘤》。其治疗要点简要归纳如下：
①如果病人的原发癌已治疗控制，并且脑转移瘤具有局限性（只有1到3个肿瘤，或者少数肿瘤彼此接近），那么治疗方案可以采用手术（病理证实诊断正确、手术移除肿瘤）+放疗。
②如果病人脑转移瘤数量比较少，但原发癌无法控制，可采取全脑放疗+化疗。
③如果脑转移瘤呈多发（即有四个或四个以上的脑部肿瘤），推荐采用全脑放疗，同时可进行活检或手术切除肿瘤来明确诊断。
④至于化疗，目前化疗的效果并没有放疗或放疗+手术的效果好，但是手术中瘤腔植入化疗缓释制剂的方法，可能具有一定效果。而针对某些肿瘤亚群标记物的制剂，即所谓靶向治疗，有可能获得比标准化疗更好的治疗效果。如ALK抑制剂（克唑替尼）用于ALK重排的非小细胞肺癌，其效果优于标准二线化疗。
⑤对于癌性脑膜炎，或脑膜癌病（在淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、乳腺癌和肺癌中经常发生）可选用放疗，或放疗+经脑脊液局部化疗的治疗方法。
恶性肿瘤发生颅内转移往往是疾病的终末状态，发生颅内转移的患者的中位生存期约为2.3个月（https：//en.wikipedia.org/wiki/Brain_metastasis#Prognosis）。
但是对于可以手术的病例，以及经过分子检测证实对靶向治疗敏感的颅内转移瘤病例，其预期生存时间往往较长。浙医二院2012-2015年经神经外科手术的转移瘤病例同II级、III级、IV级胶质瘤相比，其中位生存时间甚至要略长于IV级胶质瘤（图10）。
图10. 转移瘤同不同级别胶质瘤生存曲线对比（浙医二院数据）。
目前治疗转移瘤的关键是通过对肿瘤的精确分类，包括通过分子标记物的检测甄别出对放疗、化疗较敏感或者对靶向治疗有效的患者；通过有针对性的治疗，使其生存期和生活质量有较大提高。
参考文献
1. GavrilovicI T, Posner J B. Brain metastases: epidemiology and pathophysiology [J]. Journalof neuro-oncology, 2005, 75(1): 5-14.
2. SchoutenL J, Rutten J, Huveneers H A M, et al. Incidence of brain metastases in acohort of patients with carcinoma of the breast, colon, kidney, and lung andmelanoma [J]. Cancer, 2002, 94(10): 2698-2705.
3. Nayak L,Lee E Q, Wen P Y. Epidemiology of brain metastases [J]. Current oncologyreports, 2012, 14(1): 48-54.
4. Lee D S, Kim S J, Kang JH, et al. Serum carcinoembryonic antigen levels and the risk of whole-bodymetastatic potential in advanced non-small cell lung cancer [J]. Journal ofCancer, 2014, 5(8): 663.
5. Mollet T W, Garcia C A,Koester G. Skin metastases from lung cancer [J]. Dermatology online journal, 2009, 15(5).
（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科孙崇然副主任医师整理，沈宏副主任医师审校，张建民教授终审）
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