2016克罗恩病诊治欧洲循证共识意见（十四）
瘘管型克罗恩病的诊断和治疗。
翻译｜浙江大学医学院附属第二医院消化内科 薛猛 吴现瑞 陈焰
来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）
往期回顾：
2016克罗恩病诊治欧洲循证共识意见
第二部分 外科治疗和特殊情况的处理
第十四节 瘘管型克罗恩病的诊断和治疗
9.1
引言
瘘管会给克罗恩病患者带来相当多的痛楚，比如括约肌和肛周组织的永久性破坏，常常使患者产生严重的临床和心理问题，显著降低患者的生活质量。虽然目前瘘管有多种治疗方法，但是这个领域的总体进展比较有限。正如近期的几篇综述所述，为解决瘘管的治疗中尚未解决的挑战，尚需开展随机对照研究探讨未来的治疗策略及更好的分类系统进行不同研究间的对比。
瘘管型克罗恩病所指的瘘管包括肛周形成的瘘管，以及肠道与和其他脏器或腹壁间形成的瘘管。在制定克罗恩病瘘管的治疗方案时，主要需要考虑的内容包括：
1. 定位瘘的起源及其解剖；
2. 评估瘘起源的肠襻（炎症或狭窄）；
3. 确定或排除局部感染（脓肿）；
4. 评估哪个器官受到影响以及对全身症状或生活质量受损的影响；
5. 评估病人的营养状况。
克罗恩病的肛周瘘管是研究重点，因为它最常见，并且这方面有大量文献报道。不过，这个共识的最大局限因素是缺少关于内科和外科联合治疗的对照数据。
9.1.1 肛周瘘管
在一所教学医院的202例克罗恩病患者中，有高达54％的人有肛周并发症。在以人群为基础的研究显示，发生率为21-23%，肛周瘘管的1年累积发生率为12%，5年是15%，10年是21%，20年高达26%。患病率因疾病部位而变化。12%的孤立回肠病变患者发现有肛周瘘管，15%的回结肠病变伴有肛周瘘管，41%不累及直肠的结肠病变伴有肛周瘘管，92%累及直肠的结直肠病变伴有肛周瘘管。肛周疾病可能先于肠道症状或和肠道症状同时出现。
9.1.2 非肛周型瘘管
包括：与其他内脏（膀胱，阴道），肠（肠-肠瘘管），或腹壁（肠皮肤瘘）相连的瘘，这个领域明显缺乏随机对照研究数据。
9.2
肛周瘘管的诊断
9.2.1. 初步诊断方法
ECCO声明9A
盆腔增强MRI应作为评估肛周瘘管型CD的首选检查[EL2]。如果排除直肠狭窄，直肠超声内镜也是一个不错的选择[EL2]。结合麻醉下的检查（EUA）可增加两种检查的特异性和敏感性[EL1]。不推荐进行瘘管镜的检查[EL3]。如果发现存在肛周瘘管，有经验的外科医生进行的EUA是诊断的金标准 [EL5]
ECCO声明9B
由于直乙状结肠是否存在炎症与预后和治疗有相关性，初步评估时应常规做直肠乙状结肠镜检查[EL2]。
检查手段是在克罗恩病肛周瘘管治疗的关键环节，因为检查结果影响治疗策略。目前已有多种检查方法相继报道，包括麻醉下检查（EUA）、瘘管造影、内镜超声或磁共振成像。考虑到受影响肠段的炎症决定是否药物治疗与手术引流相结合，内镜结合瘘管解剖定位是最好的方法。
据报道EUA是最敏感的，具有90％的准确度。它拥有可同时手术治疗的优势，但术前必须获得患者的知情同意，以防出现预期以外的发现。脓肿是引起肛周疼痛的最主要病因。如果存在脓肿或怀疑有脓肿，首选的治疗方式是EUA并进行引流，这样可以预防未引流脓肿的破坏性作用。不应该推迟到MRI后才进行引流，除非MRI马上可以进行。不过，与EUA相比，磁共振成像具有76%-100％的准确性，并可能提供额外的信息。直肠超声有56%-100％的准确性，特别是由专家操作并结合过氧化氢强化下的超声检查。这些方法都可以结合内镜来评估是否存在直肠乙状结肠炎症。根据经验表明，如果不治疗潜在的、活动的疾病，瘘管的治疗不会成功。
9.2.2. 肛周瘘管的分类
ECCO声明9C
目前还没有克罗恩病肛周瘘管分类的共识。大多数专家在临床实践中将其分为简单或复杂瘘管 [EL5]。
ECCO声明9D
部分患者的盆底机能不全的问题可以得到解决，当有严重损害时，应推荐患者进行一种特殊的康复治疗[EL4]。
目前已提出多种分类，有的是以肛管直肠环（高位或低位）为参考，有的是更精确的解剖定位，比如Parks等以外括约肌作为参考。一种更加经验性和更方便的分类方法是把瘘分为简单性肛瘘和复杂性肛瘘。这种方法需要观察的内容包括瘘管走行、狭窄和脓肿，同时结合直肠乙状结肠内镜来评估是否存在肉眼可见的炎症。
部分复发或严重肛周疾病的患者可能有盆底机能不全，特殊的康复治疗在其他疾病中被证明有效，可以推荐给CD的患者。
9.3
瘘管的治疗
9.3.1. 简单性肛周瘘管
ECCO声明9E
对于非复杂性的低位肛周瘘管，可考虑进行单纯的瘘管切除[EL5]。应排除肛周脓肿，如果存在脓肿，应进行引流 [EL5]。
ECCO声明9F
有症状的简单肛瘘需要治疗，挂线引流并联合抗生素（甲硝唑和/或环丙沙星）治疗是优选的策略[EL3]。在复发的、对抗生素无效的严重肛周瘘管疾病，硫唑嘌呤和TNF单抗可以作为二线治疗手段[EL4]。
CD患者无症状的瘘管不需要特殊的治疗。相反，当简单肛周瘘管有症状时，应选择药物结合手术策略。有简单瘘的患者，疼痛往往是由于潜在的脓肿造成的，多数认为应该通过EUA，结合盆腔MRI或肛门直肠超声排除脓肿。脓肿手术引流是治疗的第一步。挂线引流对于简单肛周瘘管有效，然而去除引流条的标准尚不明确。
9.3.2. 复杂性肛周瘘管
ECCO声明9G
复杂性肛瘘推荐外科手术治疗脓肿后进行挂线引流 [EL2]。去除引流条的时机取决于后续的治疗。
ECCO声明9H
在合理的外科治疗肛周瘘管同时也应积极治疗活动性肠道CD[EL5]。
ECCO声明9I
在复杂肛周瘘管疾病的治疗中，英夫利昔单抗[EL1]和阿达木单抗[EL2]可以作为充分外科引流后的一线疗法。联合使用环丙沙星和TNF单抗可以改善短期预后[EL1]。为了提高TNF单抗在复杂瘘管性疾病的效果，可以考虑联合使用TNF单抗和巯基嘌呤 [EL5]。
ECCO声明9J
推荐在外科引流前进行影像学检查，对于复杂瘘管，EUA并进行外科引流脓肿是必须的[EL4]。在复杂瘘管中，应当进行脓肿引流和挂线引流[EL4]。
9.3.3. 药物治疗
甲硝唑和/或环丙沙星
无对照的病例报告研究是应用甲硝唑和/或环丙沙星治疗肛周CD的唯一真实证据。一项小样本随机对照试验表明，与对照组（n = 7）比较，甲硝唑500毫克（8例）和环丙沙星500毫克（10例）每天两次无论是对停止引流还是改善引流都没有显著的益处。总体而言，抗生素能有效改善疾病的症状，但很少促进瘘管愈合。停药后疾病常常恶化。在最近一项对于抗生素治疗IBD的RCT研究的系统综述中，3项研究评估了环丙沙星和甲硝唑用于123例患者的肛周CD瘘管，结果发现药物可以显著减少瘘管引流量(RR=0.8; 95% CI=0.66-0.98)，各研究间无显著性差异（I2=0%），需治疗数为5 (95% CI=3-20) 。
硫唑嘌呤/巯基嘌呤
没有随机对照试验将肛周瘘管愈合作为AZA或MP治疗伴有肛周瘘管的CD患者的主要观察终点。支持应用这些药物的数据除了非对照研究以外，还有一个囊括了五项RCT的研究的荟萃分析，这项荟萃分析将肛周瘘管愈合作为次要终点。目前认为，AZA和MP似乎对肛周瘘管愈合及维持治疗均有效。
抗肿瘤坏死因子制剂
英夫利昔单抗
IFX是第一个在随机对照研究中被证明能有效诱导肛周瘘管愈合并维持愈合超过一年的药物。对于简单或复杂肛周瘘，分别在0周，2周和6周输注5毫克/千克IFX，诱导完全愈合（两次随访时均无引流，两次随访间隔1月）占17/31（55％）。ACCENT II试验证实了初步效应（14周时69％，即195/306），将有效者随机分配到每8个星期接受5毫克/千克或安慰剂。在54周时，33/91（36％）的IFX组患者瘘管完全愈合，而安慰剂中，这一比例仅为19/98（19％）（P = 0.009）。若治疗有反应被定义为在临床评估时瘘管长度有>50%的愈合，IFX组治疗反应率为46％（对照组为23％，P=0.01）。IFX维持治疗降低了需要住院和手术干预的风险。这些疗效已经通过一些非对照病例报告研究得到证实。目前尚没有IFX对简单性CD肛周瘘管治疗效果的数据。在最近一项回顾性研究中，对156例患者采用英夫利单抗治疗CD的长期预后进行了评估。结果发现，在经过250周的中位随访期后，2/3患者的瘘管愈合，尽管1/3患者的瘘管会复发。联合治疗、引流时间少于34周或长期使用TNF单抗的患者的预后相对较好。
阿达木单抗
尽管缺乏肛瘘愈合或改善作为主要终点的随机对照研究，完全愈合（停止所有瘘口引流）和瘘管改善在两个对比阿达木单抗和安慰剂的短期临床试验中被作为次要终点（4周）。在CLASSIC-1和GAIN研究中，阿达木单抗并不比安慰剂好，但只有32例（未使用过TNF单抗）和45例（英夫利昔单抗治疗失败）有瘘管的患者纳入了评估。在一项CHARM试验中，778个患者中包括117个有活动性肛周瘘管引流。阿达木单抗治疗患者在第26周（30% vs 13%, p<0.04）和56周（33% vs 13%, p<0.02）瘘管缓解率更高。在一项开放性的临床试验中，评估了304例CD患者接受阿达木单抗治疗的临床有效性、瘘管愈合、病人报告的结局以及安全性，其中包括68例伴有瘘管的患者，未使用过TNF单抗的患者，12周的瘘管愈合率为48%，有英夫利昔单抗用药史的患者中这一比例为36%。在第24周，TNF单抗未使用过的CD患者，瘘管愈合率显著增高（60% vs 28%, p<0.01）。CHOICE试验是一项开放、单臂、多中心、IIIB期临床试验，该研究评估了83例有瘘管引流的CD患者（这些患者是曾经使用英夫利昔单抗治疗失败的中重度CD患者）中使用阿达木单抗的安全性和有效性。在最后一次随访时，瘘管引流量减少了41.3%，这时大概40%（34/88）患者的瘘管完全愈合。
赛妥珠单抗
一项20周的开放标签诱导试验(PRECiSE-2)和一个诱导和维持试验(PRECiSE-1)中，在0，2，4周比较CZP 400mg或安慰剂（PRECiSE-1），然后比较每月400mg或安慰剂。在PRECiSE-1研究中，107例患者在基线时有引流瘘管，在第26周，30％CZP和31％安慰剂组的患者达到瘘管缓解。在PRECiSE-2研究中，58％的患者在基线时有引流肛瘘，在第20周，54％的CZP组和43％的安慰剂组（生理盐水）患者瘘管得到缓解。这些研究的局限性在于没有足够有力的证据显示肛瘘缓解的差异，结果也不支持CZP对CD肛瘘病人有益。对瘘管引流患者在开放标签诱导后对治疗的反应进行亚组分析，随机分配到赛妥珠单抗（n=28）组或安慰剂（n=30）组治疗（每4周1次），结果显示，赛妥珠单抗组36%的患者在26周时瘘管完全愈合，在安慰剂组中这一比例为17%（p=0.038）。但是，研究定义的肛瘘愈合率（2次连续的相隔3周以上的基线后随访愈合超过50%）在研究终点时两组间差异并无统计学意义，赛妥珠单抗组为54%，安慰剂组为43%（p=0.069）。
联合使用环丙沙星和TNF单抗
一项队列试验和一项随机对照试验评估TNF单抗患者使用环丙沙星的额外获益，结果显示，在第12周，联合用药比TNF单抗单用治疗CD的瘘管愈合率高。
环孢素（CsA）
肛周克罗恩病静注环孢素的唯一数据只来自一些非对照研究的案例系列，整体上包含的患者少于100个。有反应的患者换成口服环孢素A，但撤药后效果很快消失。
他克莫司
非对照的病例报道提示，他克莫司可能对肛周CD有效。后续的小样本安慰剂对照试验显示，对于肛周CD患者，口服他克莫司0.2mg/公斤/天其治疗反应（至少瘘管50％愈合）更优，但在4周时评估其诱导缓解（瘘管100％愈合）方面并未体现优势。
其他治疗方法
病例报道和非对照病例报道了肠内或肠外营养、麦考酚酯、甲氨蝶呤、沙利度胺、粒细胞集落刺激因子和高压氧的效果，但它们不推荐作为标准疗法。局部注射干细胞的初步尝试，包括注射脂肪来源的异基因间充质干细胞以及自体骨髓来源间充质间质细胞，这些研究结果显示局部注射干细胞有效。
9.3.4 肛周克罗恩病的手术方案
有时简单性肛瘘手术治疗是必要的，而复杂性肛周病变常常需要手术。根据症状和瘘管的复杂程度，它包括脓肿引流和挂线引流。因有大便失禁的风险，瘘管切除术和瘘管切开术应该有选择地应用。药物治疗无效的严重病患，可能需要进行造瘘分流或直肠切除术。非对照的证据表明，瘘管附近局部注射IFX可能使静注IFX无反应或不耐受的病人获益。其他一些研究中采用局部注射阿达木单抗，也报道了类似结果。
在过去10年，一些小样本队列研究显示，引流挂线联合IFX优于任何单独方案，可能是因为脓肿和瘘管可以得到更好引流。这种联合方案具有更好的反应、更长的疗效持续时间和低复发率。此外，IFX治疗期间的修复手术（如黏膜皮瓣或瘘管塞）可能可以提高远期愈合率。最近一项系统综述明确了和单独手术或单独药物相比，联合手术和药物治疗对于CD患者肛周瘘管愈合更有效。重要的是，未引流的肛周脓肿会破坏肛周结构包括括约肌，最佳的治疗方案应让有经验的结直肠外科医生和消化内科医生共同参与治疗CD。外科和内科的协作，特别是多学科MDT的方式很重要。然而，近期一项回顾性研究报道了经过常规疗法只有小部分CD复杂肛周瘘管得到了缓解。
9.3.5 治疗效果的监测
ECCO声明9K
通常临床评估（引流量减少）已足以在日常实践中评价药物或手术治疗的效果[EL2]。瘘管窦道炎症改善的评估推荐采用MRI[EL2]或肛门超声内镜[EL3]检查结合临床评估[EL5]。
共识
大多数与会者报告使用一种以上的方法评估治疗反应。临床评估，如Present所描述，定义为在轻度压力下治疗后>50％瘘引流停止，或MRI检查分别被59%和53％的与会者接受。一些（34％）与会者使用肛周（克罗恩病）疾病活动指数，单独使用P(C)DAI或联合其他方法。<20%的与会者会使用直肠内超声。PCDAI有定量评估的优势，包含疾病活动性的一些标准，包括引流、疼痛、性活动的限制、硬结和瘘管的类型。
9.4
肛周克罗恩病的持续治疗
ECCO声明9L
6-巯基嘌呤[EL2]，英夫利昔单抗[EL1]或阿达木单抗[EL2]或挂线引流，或联合引流和药物治疗[EL3]应作为肛周脓肿的维持疗法。
目前还没有数据显示，在IFX诱导或维持治疗后，AZA/MP对瘘管维持治疗的有效性。ACCENT II试验中约75%的病人在募集前已行AZA/MP治疗，但只有30%继续联合IFX治疗。这提示虽然IFX在试验中比安慰剂维持更长的瘘管愈合，但一些病例已进行了AZA/MP治疗。然而对于肛周疾病，已有数据显示单纯IFX维持治疗能减少对住院和手术的需求。对于阿达木单抗，以肛周瘘疾病作为主要终点的维持治疗数据显示其有效，但是目前尚无阿达木单抗减少瘘疾病患者的住院和手术风险的数据。
9.4.1 药物治疗无效后的治疗方法
ECCO声明9M
存在药物治疗抵抗的患者可进行造口术，直肠切除可作为最后的手段[EL5，RG D]。
9.4.2 手术干预联合IFX治疗
在肛周脓肿存在的情况下，需要慎重考虑使用抗肿瘤坏死因子。因此，通过MRI或EUS排除脓肿很重要，如果发现脓肿，就要施行手术（通过EUA），包括在IFX治疗之前开始脓肿引流和放置引流，从而避免感染性并发症的发生，达到优化治疗的结果。
（本文仅供学术交流）
（校对：王新颖，整理：夏璐）
译者介绍
薛猛，医学博士，浙江大学医学院附属第二医院IBD诊治中心医师，美国哈佛大学医学院附属麻省总医院访问学者（2013）。主持浙江省自然科学基金青年项目一项，以第一作者在Gastrointestinal Endoscopy等SCI期刊发表论文共计4篇。
吴现瑞，男，外科学博士，结直肠外科主治医师、副研究员。2008年毕业于中山大学中山医学院临床医学系。2013年以硕博连读生身份获中山大学外科学博士学位，导师为结直肠外科著名的兰平教授。2011年获得博士联合培养资格，境外培养单位为美国Cleveland Clinic，师从Bo Shen（沈博）教授，主要研究方向为炎症性肠病的临床和基础研究。受益于中山大学附属第六医院以及美国合作方Cleveland Clinic的联合培养，在IBD研究领域取得了一定的成绩。多次参加包括DDW、ASCRS、CCFA及AOCC等国际性学术会议，并且4次受邀请在大会上口头报告自己的研究成果。近年来在国内外杂志已发表文章共70余篇，其中英文文章60余篇，第一作者或者共同第一作者SCI文章25篇。因研究成果突出，2014年6月被中山大学以“百人计划二期”优秀青年人才引进，破格评定为副研究员。回国后在中山大学附属第六医院工作，继续致力于炎症性肠病的临床和基础研究。目前，主持国家自然科学基金青年科学基金项目1项、广东省自然科学基金博士科研启动项目1项，参与包括国家自然科学基金重大研究计划培育项目等约10余项。现任《Inflammatory Bowel Diseases》、《BMC Gastroenterology》、《Gastroenterology Research and Practice》及《Gastroenterology Report》等多个杂志特约审稿人。
陈焰，浙江大学医学院附属第二医院消化内科主任医师，博士，IBD 诊治中心主任。任中华医学会浙江省医学分会炎症性肠病组副组长，中华医学会肠外肠内营养学分会青年委员，中国医师协会肛肠医师分会炎症性肠病专业委员会委员，中国中西医结合学会大肠肛门病专业委员会炎症性肠病学组委员，中国炎症性肠病青年学组俱乐部核心成员，炎症性肠病健康教育微信平台“爱在延长”创建者，爱在延长炎症性肠病基金会CCCF发起人。