IBD与结核 | 生物治疗的患者应每年进行潜伏性结核感染筛查吗？
是否所有接受生物制剂治疗的患者均需每年行r-干扰素释放试验监测潜伏结核感染？
翻译丨东南大学附属中大医院消化科 陈璐
审校丨东南大学附属中大医院消化科 陈 洪
来源丨医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）
Should all patients undergoing treatment with biologic agents be screened annually for latent tuberculosis infection with an interferon gamma release assay?
M. G. Johnson, R. W. Bialas, R. P. Hall, J. E. Stout
摘要
系统性生物治疗已成为多种炎症性皮肤病的常用治疗手段，尤其是银屑病。通常推荐在开始使用系统性生物制剂治疗之前筛查有无潜伏结核感染（LTBI），目前常用r-干扰素释放试验（IGRAs）进行检测。通常还推荐正在接受系统性生物治疗的患者每年都要进行LTBI的筛查，但究竟多长时间筛查一次目前并没有明确的支持文献。此外，IGRAs连续检测的试验结果被证实是不可靠的，尤其在没有新近结核暴露的低风险人群中，经常会发生假阳性或假阴性。我们建议在结核低发病率地区，对于接受系统性生物治疗的病人，由于用药前已经接受过LTBI初筛，仅仅对有新近结核暴露的病人进行重复性LTBI筛查即可。这一策略旨在降低LTBI检测的假阳性率，因为LTBI检测阳性的话常常使患者暴露于有副作用的抗生素，并导致系统生物疗法的不必要中断。
Abstract
Systemic biologic therapy has become commonplace for the treatment of a variety of inflammatory dermatologic conditions, particularly psoriasis. Screening for latent tuberculosis infection (LTBI) is recommended prior to initiation of systemic biologic agents, and an interferon gamma release assays (IGRA) is often used as the screening modality. Annual screening for LTBI is also recommended for patients while on systemic biologic therapy, but the literature does not clearly support how often screening should be performed. In addition, serial testing with IGRAs, particularly among low-risk populations without any new tuberculosis (TB) exposures, has proven to be unreliable with frequent reversions and conversions. We propose that in low-incidence TB regions, repeat LTBI screening should only be considered for patients on systemic biologic therapy if any new TB exposures occurred since initial LTBI screening was performed prior to starting biologic therapy. This strategy aims to reduce false-positive LTBI testing that can expose patients to hazardous antibiotics and result in the unnecessary interruption of systemic biologic therapy.
文献来源：J Dermatolog Treat, 2016; 27(4): 378–380
一名患有银屑病的83岁老年男性病人，已使用阿达木单抗维持治疗两年，每年例行接受QuantiFERON ®-TB Gold试验 (Cellestis Ltd., Carnegie, Australia)以筛查潜伏结核感染（LTBI）。
在使用阿达木单抗之前及一年后，该试验的检查结果均为阴性，但在使用阿达木单抗两年后为阳性（定量检测，Nil 0.04 IU/mL，Mitogen-Nil 7.96 IU/mL，TB Ag-Nil 0.37 IU/mL）。该患者无结核发病危险因素，未与已知结核者接触，且常规胸片未见结核表现。
这个病例给医生提出了一个常见问题，接受系统性生物治疗的患者该如何管理？
r干扰素释放试验（IGRA）已成为一种常用工具，用于监测免疫介导的炎症性疾病病人行系统性生物治疗前及用药期间是否存在潜伏结核感染。根据2010年美国疾病控制及预防中心发布的指南，推荐在几乎所有需要筛查潜伏结核感染的情况下，可以使用IGRA替代结核菌素皮肤试验（TST）进行检查。
与TST相比，IGRAs特异性更好，对医疗系统来说，IGRAs较TST更易管理且降低总成本。在系统生物治疗前筛查潜伏结核感染是一种被广为接受的做法，但对正在接受生物制剂治疗病人，IGRAs的可靠性及实用性仍存在一些疑问。
有研究显示，即使无新近结核暴露或者免疫状态改变，在免疫功能正常的患者中连续检测IGRA的结果也会频繁转换（从阴性到阳性）和逆转（从阳性到阴性）。
更令人担忧的是，最近一项美国医务工作者的研究显示，IGRAs较TSTs的转换率显著增高，他们对IGRA特异性更高的论点表示质疑，并对IGRAs连续检测的假阳性结果表示担忧。即使在感染结核菌后进展为活动性结核风险非常高的艾滋病患者中，如果是在结核低发病率地区，连续IGRA检测结果也多被认为是假阳性。在接受抗TNF等系统生物治疗的患者中，由于免疫功能受到抑制，r干扰素反应减低，IGRA测试结果可能更不可靠。
对结核感染低风险的病人进行连续检测而不管筛查方法，最可能产生假阳性结果，导致不必要的药物治疗。目前指南没有提供明确且一致的有关连续检测的指导。
英国是结核低发病率的国家，常规的连续LTBI检测不推荐用于接受抗TNF治疗的炎症性肠病患者。国际风湿病学指南未明确给出有关连续IGRA检测的意见，甚至一些指南对长期监测不予评论。
Iannone等人建议连续LTBI检测前，全面评估患者是否有潜在结核暴露及结核危险因素更为关键。同时，不同炎症状态、不同生物制剂都有不同的作用机制和激活LTBI的可能性，所以必须考虑各个病人的不同疾病和不同的生物制剂使用情况。这种有关LTBI的严密监测也同样见于其它专科，如皮肤科、消化科及传染科的专科医师也经常面对这些临床情况。
总之，在接受生物制剂治疗的病人中，连续IGRA检测结果的有关数据尚不充分。在结核低发病率地区，对接受生物制剂的患者每年进行IGRA检测的建议是无根据的, 因为存在着生物治疗中断及接受不必要的抗生素的潜在危险，并可能会对病人造成伤害。然而在开始系统性生物治疗前，使用IGRA或TST对LTBI进行初筛是非常必要的，目前文献不支持使用IGRAs连续监测。
我们建议在结核低发病率地区的接受系统性生物治疗的病人，初筛后如有任何新近结核暴露，需考虑行重复LTBL筛查。简单的流程图可用于管理此人群的潜在结核感染。然而,重要的是要记住，如果病人有任何结核感染的症状或体征，如咳嗽超过3周、发热/寒颤、体重减轻，需通过胸片和痰液检查进一步评估是否有活动性结核，而不是通过IGRA或TST筛查是否存在潜在结核感染。
至于前述病例，由于该病人没有新近的结核暴露，其IGRA阳性结果受质疑。因此，16天后再次IGRA复查，结果为阴性。该病人继续阿达木单抗维持治疗，没有使用抗潜伏结核感染的药物，在之后八个月的随访期间仍未显示活动性结核的证据。
(本文仅供学术交流)
（整理及校对： 夏璐）
作者介绍
陈洪，医学博士，主任医师、教授，东南大学附属中大医院消化内科副主任，硕士研究生导师。曾在日本广岛大学附属医院、德国慕尼黑理工大学附属伊萨河右岸医院留学进修。兼任江苏省医学会消化内镜分会委员，江苏省中西医结合学会消化分会委员，江苏省中西医结合学会肝病分会委员，南京市消化分会委员。中华消化内镜杂志、临床肝胆病杂志、世界华人消化杂志、东南大学学报医学版、现代医学等专业杂志的编委或审稿专家。先后主持或参与多项国家、省部级科研项目。
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