第三版溃疡性结肠炎诊治欧洲循证共识意见（十）
第十部分 储袋炎
翻译丨上海国际医学中心 夏璐
来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）
前情提要：
本版共识意见摘译特点：
❑ 精要摘译：方便阅读
❑ 新旧版对比：全面了解进展
❑ 译者点评：思索与探讨 - 编者按
10.1 总论
结直肠切除联合回肠储袋肛管吻合术（IPAA）术是溃疡性结肠炎（UC）的基本手术方式。储袋炎是回肠储袋的非特异性炎症，是IPAA术后最常见并发症，其发生率与随访时间长短有关，在IPAA术后10年的随访中储袋炎发生的比例约为50%。因家族性腺瘤性息肉病行IPAA术的患者发生储袋炎的概率非常低，约为0-10%，UC术后发生储袋炎比例较高，但原因不明。另外IPAA术后第一年发生储袋炎的几率是否更高或在随后的时间内危险性是否会持续升高仍无定论。
声明10A
储袋炎的诊断建立在临床表现和内镜及组织学异常表现的基础上[EL3]，广泛性结肠炎、原发性硬化性胆管炎、非吸烟者、血清学pANCA阳性以及NSAIDS药物的使用是储袋炎发生的危险因素[EL3]。
10.1.1 症状
结直肠切除联合IPAA术后平均每日排便次数约为4-8次，每天约可排出700ml半固体的粪便，正常人的每日排便量约为200ml。与储袋炎相关的症状包括大便次数增加、大便液性成分增加、腹部痉挛痛、便急、里急后重以及下腹部不适。同时还可能发生直肠出血、发热及肠外表现等情况，较之于储袋炎，直肠出血更多与直肠封套炎症改变有关，见章节（10.4）。IPAA术后即使无储袋炎也可发生大便失禁，但这一情况在储袋炎患者中更多见。IPAA术后储袋功能异常的临床表现可能由储袋炎以外的其他因素造成，例如储袋克罗恩病、封套炎、储袋易激综合征或其他情况。因此临床表现结合内镜及组织学进行诊断十分重要。
10.1.2 内镜（储袋镜）
有储袋炎相关表现者应进行内镜及储袋粘膜活检以明确诊断。回肠-肛门储袋术后患者可能发生储袋-肛管吻合口的狭窄，因此建议使用胃镜而非常规肠镜进镜，并应尝试进入回肠输入袢探查。储袋炎的内镜表现包括与UC不同的粘膜片状充血，其他特征性表现还包括粘膜水肿、颗粒样表现、粘膜脆性增加、自发或接触性出血、血管纹理消失、渗出、出血、糜烂及溃疡形成。沿吻合处发生的糜烂伴/不伴溃疡对储袋炎诊断并无价值。应从储袋粘膜及储袋上方输入段粘膜取活检，但勿沿吻合钉部位取活检。
10.1.3 储袋炎的组织学表现
关于储袋炎病理组织学表现的详述请参见ECCO-JCC online上的补充材料。
新旧版本共识意见对比
在第二版共识意见中简单描述了储袋炎的组织学特征：非特异性，中性粒细胞浸润、隐窝脓肿和有慢性炎细胞浸润的溃疡。一般在回肠造口关闭的12-18月后有回肠储袋上皮的形态学改变，包括绒毛结构平坦、数量减少及完全的消失所导致的绒毛萎缩（结肠化生）。储袋炎倾向于仅在储袋出现结肠化生后发生，但其原因不明。
10.1.4 鉴别诊断
患者的临床表现及组织学检查结果有助于鉴别储袋炎、缺血和克罗恩病，也可鉴别有储袋炎相关表现的胶原性储袋炎、艰难梭菌感染或CMV感染等其他疾病，由盆腔感染导致的继发性储袋炎常导致局部炎症，也应加以注意。在储袋近侧段的回肠粘膜取检可发现易导致储袋功能失调的储袋前回肠炎，但有时其肉眼可见的溃疡病灶也容易和CD混淆，同时也应注意鉴别由NSAIDS药物引起的非特异性回肠炎。
10.1.5 储袋炎及储袋功能失调的危险因素
储袋炎的流行病学数据目前还不明确。危险因素、基因相关性、储袋炎的血清学标记物均提示宿主免疫应答和储袋微生态与此特发性的炎症状态密切相关。已报道的储袋炎危险因素包括广泛性UC、倒灌性回肠炎、肠外表现尤其是PSC、非吸烟者以及NSAID药物服用者。白介素1受体拮抗剂基因多态性和pANCA阳性与储袋炎相关，当然这些研究关于危险因素的分析也不尽一致。一组纳入240例患者的研究，包含正常储袋（n=49），储袋炎（n=61），CD（n=39），封套炎（n=41）和储袋易激综合症（n=50），如患者行IPAA的指征为不典型增生、患者为非吸烟者、使用NSAIDs药物或从未使用过抗焦虑药则发生储袋炎的危险度上升。如患者为吸烟者，储袋克罗恩病诊断的危险度明显增加，而长期储袋术后则风险中度增加，直肠封套炎与年龄较轻及有关节痛症状有关。储袋易激综合征常被忽视，但它是储袋功能失调的常见原因，尤其是当其他因素包括储袋容量过小、评估不完整及储袋扭转等原因被排除后。其他重要的危险因素还包括抗抑郁及抗焦虑药物的使用，这提示患者在储袋手术前就有肠易激综合征的相关胃肠道症状。与肠易激综合征相似，内脏高敏感也在这部分患者发病中有重要作用。同样在这项研究中还发现一些围手术期的因素也会预示储袋炎的发生。通过多因素分析，发现肺部并发症、脾曲附近的病灶、肠外表现、S形储袋重建与储袋炎发生有关。这些危险因素并不能成为储袋手术的反指征，但应在术前和患者及其家属进行充分讨论。同样如患者合并PSC，也应充分告知可能会发生储袋炎。这些术前讨论对调整对手术的期望值非常重要，亦应清楚即使有这些危险因素，也不能成为储袋手术的明确禁忌症。
在对储袋炎症状、内镜表现、诊断及鉴别诊断和危险因素的描述中，新旧版本共识意见无更新。
10.2 储袋炎的类型
10.2.1 急性及慢性储袋炎
根据症状及内镜表现，储袋炎可分为缓解期（储袋排便次数正常）或活动期储袋炎（储袋排便次数增加，内镜及组织学表现吻合）。活动期储袋炎还可根据其临床表现的持续时间分为急性及慢性，一般认为临床症状持续四周以上为慢性病变。慢性储袋炎患者有10%以上需要长期治疗，其中还有一部分为药物难治性。储袋炎还可根据不同标准分为1）原发性或继发性；2）缓解期或活动期；3）间歇性（每年发作少于3次）或复发性（每年发作多于3次），也可根据对抗生素治疗的反应分为1）抗生素敏感；2）抗生素依赖（需长期抗生素治疗以维持缓解）；3）抗生素无效。
关于储袋炎评分的详细信息可参考补充材料，见ECCO-JCC online。
新旧版本共识意见对比
第二版共识意见描述了储袋炎评分的标准即PDAI：PDAI是综合临床症状、内镜及组织学表现的评分系统，每一项最高分为6分，如PDAI总分>7分提示储袋炎，但研究发现如患者有较高的症状评分，其中仍有1/4患者不能诊断为储袋炎，因此内镜及组织学评估非常重要。
10.2.2 复发性储袋炎与并发症
超过50%的患者可有储袋炎的反复发作。复发型储袋炎可分为三种类型：偶发型（每年发作少于1次）、复发型（每年发作1-3次）以及病程持续型。储袋炎还可进一步根据对单一抗生素的治疗反应分为应答型或难治型，当然这些分型方法较为主观，但它们有助于医生及患者根据亚型选择治疗方案。储袋炎的并发症包括脓肿、瘘管、储袋-肛管吻合口狭窄和储袋腺癌，最后一种情况是一种特例，而且一般都发生在原先的结肠切除标本存在有不典型增生或有癌变时。
10.3 药物治疗
10.3.1 急性储袋炎：抗生素
ECCO声明 10B
虽然目前尚无最优治疗方案[EL2]，但大多数储袋炎患者对甲硝唑或环丙沙星治疗有应答，使用环丙沙星治疗不良反应发生率更低[EL2]。无论有无储袋炎，止泻药物均有助于减少储袋每日排出液性粪便[EL5]。
储袋炎的治疗常为经验用药，目前只有少数小样本的安慰剂对照研究。抗生素是治疗的主要方法，一般以甲硝唑或环丙沙星作为初始治疗且应答迅速。然而，无论是针对甲硝唑或环丙沙星，其随机研究均很少，仅在小样本临床试验中有比较。7例患者使用环丙沙星1g/天，9例使用甲硝唑20mg/kg/天，疗程为两周。两种抗生素均可明显降低肛周疾病的活动性指数（PDAI），但对总的PDAI（p=0.002）、症状指数（p=0.03）及内镜指数I（p=0.03）而言，环丙沙星治疗更有优势，并且不良反应发生率更低（甲硝唑组中33%的患者发生不良反应，而环丙沙星治疗组无不良反应发生）。针对急性储袋炎的治疗（四项随机对照研究，五种药物）中，环丙沙星较甲硝唑诱导缓解疗效更佳。利福昔明及植物乳杆菌效果均与安慰剂无差异，而布地奈德灌肠剂和甲硝唑诱导缓解的疗效相当。在一项非随机、非对照的开放性临床试验中，高浓度的益生菌制剂（VSL#3）对轻度活动期储袋炎治疗有效。
新旧版本共识意见对比
在急性储袋炎的治疗方面新版本共识意见无更新，亦未提供更多的临床研究依据。
10.3.2. 慢性储袋炎
ECCO声明10C
对慢性储袋炎两种抗生素联合使用有效[EL3]。口服布地奈德、口服二丙酸倍氯米松以及局部使用他克莫司也是可选方案。英夫利昔单抗治疗慢性储袋炎有效[EL4]。当英夫利昔单抗治疗无效时，可用阿达木单抗作为替换治疗。
如患者持续存在症状应考虑是否有其他诊断存在的可能。急性储袋炎中约10-15%的患者可发展为慢性储袋炎，此时可能存在对单种抗生素治疗有效或无效的情况。慢性、难治性储袋炎往往对传统治疗方法无应答并有症状的持续发展，这是储袋手术失败的常见原因。联合使用抗生素或使用口服布地奈德可能有效。近期研究发现二丙酸倍氯米松口服对慢性难治性储袋炎治疗有效，10例连续的活动期储袋炎患者对一个月的抗生素治疗无效，经二丙酸倍氯米松10mg/天治疗8周后，10例中的8例患者获得了缓解（80%）。
新旧版本共识意见对比
第三版共识意见在声明中提出了对慢性储袋炎的治疗可用口服二丙酸倍氯米松以及局部使用他克莫司作为治疗选择；而第二版指南阐述了联合使用抗生素或布地奈德治疗，尤其是难治性患者，其中提及环丙沙星和替硝唑以及环丙沙星与阿莫西林/阿莫西林克拉维酸、利福昔明等抗生素比较的几项临床研究。第三版共识意见增加了阿达木单抗对储袋炎的治疗。
10.3.3 急性及慢性难治性储袋炎：其他药物
针对急性及慢性难治性储袋炎其他药物的详细信息，请参见ECCO-JCC online的辅助材料。
新旧版本共识意见对比
第二版共识意见提及其他药物如布地奈德灌肠剂、环孢素灌肠剂、口服硫唑嘌呤、短链脂肪酸灌肠剂及栓剂在一些临床试验中的研究。
10.3.4 维持缓解：益生菌
一旦慢性储袋炎获得临床缓解，以高浓度的益生菌混合制剂VSL#3治疗有助于维持缓解。两项双盲随机对照研究均提示高效价的VSL#3（8种菌株，4.5X1011菌量/g）可维持慢性储袋炎缓解。在Cochrane系统综述中，在以抗生素诱导缓解后，VSL#3较安慰剂更有利于慢性储袋炎缓解的维持治疗。
10.3.5 预防储袋炎：益生菌
在一项RCT研究中，同样的益生菌制剂（VSL#3）被证实可预防储袋手术第一年内储袋炎的发生。接受VSL#3治疗的患者发生急性储袋炎的比例明显较低（10%），而安慰剂组为40%（p<0.05），两组患者在生活质量方面有显著差异。一项Cochrane系统回顾也提示VSL#3较安慰剂预防储袋炎更有效。
新旧版本共识意见对比
第二版共识意见在声明8E中强调了益生菌VSL#3在维持储袋炎缓解（18X1011/g，9或12月疗程）及预防储袋炎发作中的作用。
10.4 封套炎
封套炎常可导致储袋功能失调及与储袋炎相似的症状或储袋易激综合征，尤其是在双吻合器IPAA术后（见第九章），与储袋易激综合征不同，封套炎的典型临床表现是出血，当然封套炎和储袋易激综合征可合并发生。封套炎可经内镜确诊，但需注意检查齿状线和储袋肛管吻合口间封套部位的柱状上皮。在一项开放性研究中，连续14例封套炎患者接受5-ASA栓剂治疗，500mg，每日两次，其总的封套炎活动指数（由PDAI衍生而来）从11.9+3.17下降至6.21+3.19（p<0.001）。另外，症状评分也从3.24+1.28下降至1.79+1.31，而内镜评分从3.14+1.29下降至1.00+1.52，组织学评分从4.93+1.77下降至3.57+1.39，92%有血便的患者及70%有关节痛（封套炎的一项典型临床表现）的患者在治疗后症状缓解。研究未发现全身及局部治疗的不良反应。
译者注：
封套炎（cuffitis）- IPAA一般在距齿状线上1～2 cm切除直肠，保留了肛管移行区（anal transition zone，ATZ）。ATZ上方至吻合口的解剖区域定义为柱状上皮封套。柱状上皮封套也称为直肠封套。封套炎则是指自齿状线至吻合口区域所发生的炎性反应。
新旧版本共识意见对比
第二版共识意见在声明8F中提出封套炎可引起及与储袋炎相似的症状或储袋易激综合征，并建议使用5-ASA局部用药治疗。
译者小结：本节内容主要讨论UC患者在IPAA术后并发储袋炎的临床表现、危险因素和诊断与治疗方法，与2012年第二版UC共识意见比较无太多更新内容，新版内容编排更为简洁，将储袋炎组织学诊断及评分等内容归入补充材料中说明。慢性储袋炎的治疗中循证医学证据不足的一些药物在新版共识意见中未提及，但增加了阿达木单抗对慢性储袋炎的治疗。同样为IPAA术后储袋炎，基础疾病为IBD较之于家族性腺瘤性息肉病者其临床表现及疾病转归有较大不同，需临床医生注意，并应对IPAA术后患者进行长期的随访。
（本文仅作为学术交流用途）
审校：中山大学附属第六医院结直肠外科 练磊
上海交通大学附属新华医院肛肠外科 杜鹏
译者简介
夏璐，MD，PhD，消化内科主任医师，上海交通大学医学院副教授。曾任交通大学附属瑞金医院消化科副主任医师，硕士研究生导师，诊断教研室副主任，美国霍普金斯大学，德国Mainz大学，加拿大McMaster大学访问学者(2006，2009，2011)及美国霍普金斯医院Visiting faculty(2009),现任上海国际医学中心内镜中心主任，美国霍普金斯医院胃肠及肝病科客座副教授（2010年起）。现任中华医学会消化分会青年委员、上海医学会消化分会胰腺学组副组长、中华医学会消化分会微生态协作组成员，北京医学奖励基金会“炎症性肠病专家委员会”常委，上海浦东新区消化内镜学会委员。曾任中华医学会消化内镜分会青年委员。任《中华消化杂志》、《中华消化内镜杂志》、《中华全科医师杂志》、《Journal of Digestive Disease》等杂志审稿专家。
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