2016克罗恩病诊治欧洲循证共识意见（终结篇）
克罗恩病肠外表现。
翻译｜上海交通大学医学院附属新华医院消化内科 葛文松
来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）
往期回顾：
2016克罗恩病诊治欧洲循证共识意见
第二部分 外科治疗和特殊情况的处理
第十五节 克罗恩病肠外表现
10.1
引言
这部分内容主要是将2015年ECCO发布的CD肠外表现的共识意见进行简要总结。肠外表现（EIMs）在CD中很常见，高达35%的患者受累。EIMs甚至可能先于炎症性肠病的诊断，例如约6%注册的儿童IBD患者在诊断IBD之前至少伴有一种EIMs，在病程的1、5、15年EIM的累积发病率分别为9%、19%和29%。现有的研究多数是以病例资料为基础的回顾性研究。一种肠外表现的出现预示其它的肠外表现可能接踵而来；此外，有报道IBD家族史是出现EIMs的易感因素。有些肠外表现与CD的活动有关，另一些则无关，其病程独立。外周关节炎、结节性红斑、口腔阿弗他溃疡和巩膜外层炎属于前者，而坏疽性脓皮病、葡萄膜炎、中轴关节病和原发性硬化性胆管炎（PSC）则属于后者。
那些与CD的活动性密切相关的肠外表现，其治疗与基础疾病（CD）相同。此外，因为缺乏随机对照研究，治疗只能个体化处理。
10.2
关节病
ECCO声明10A
IBD相关关节病的诊断依靠典型的临床表现，并排除其他特殊类型关节炎[EL3] 。
与CD相关的关节病属于脊柱关节炎的范畴，包括中轴关节病。I型是少关节病变型，与IBD 活动有关，多累及大关节；II型是多关节病变型，与IBD活动无关，多累及外周小关节[EL2]。中轴关节炎包括骶髂关节炎和强直性脊柱炎，其诊断依据常见的风湿病表现和典型的影像学表现，其中MRI最为敏感[EL2]。虽然HLA B-27在CD相关的中轴关节炎中过度表达，但并无诊断价值[EL2] 。
10.2.1 外周关节病
牛津协作组将外周关节病分为I型和II型，但只有I型与肠道疾病的活动有关。I型关节病是少关节病变型，主要影响大关节（主要是负重关节），包括踝、膝、髋、腕，有时也会累及肘、肩关节，通常情况下关节受累数少于5个，关节炎表现为急性、自限性（一般持续数周，持续数月者少见）、非对称性。CD患者中合并I型关节病大约占4% -17%，约15%的CD患者在诊断时就已出现关节病表现。II型关节病是多关节病型，主要影响手的小关节，与CD活动无关，CD患者中合并II型关节病比例约2% -4%。关节炎的临床诊断主要依据是关节疼痛、肿胀（滑膜炎）。鉴别诊断包括骨关节炎、类风湿性关节炎和结缔组织相关性关节炎，如红斑狼疮。也必须与关节痛 (可能与糖皮质激素撤退有关) 、糖皮质激素相关骨坏死及英夫利昔相关的狼疮样综合症进行鉴别。
10.2.2 中轴关节病
中轴关节病包括骶骼关节炎和强直性脊柱炎。不考虑炎性背痛在内，25%-50%CD患者会出现孤立的放射性骶骼关节炎。强直性脊柱炎(AS)的诊断依据改良的罗马标准，包括慢性炎性背痛(夜间痛、休息痛，活动后减轻) 、晨僵、脊椎弯曲受限，疾病后期出现胸部扩张受限。放射学检查可以发现关节炎、韧带骨赘和骨增生，最后形成关节强直出现的典型的“竹节样脊柱”。由于MRI能够显示在骨损害之前出现的炎症病变，因此MRI是目前诊断AS的金标准。IBD患者合并AS的发病率约在4%-10%。在CD合并AS的患者中25%-75%出现HLA B-27阳性，合并骶髂关节炎的只有7%-15%。HLA-B27阳性的IBD患者似乎出现AS的风险更高。
10.2.3 IBD合并关节病变的治疗
ECCO声明10B
对于外周关节炎，主张采用物理治疗、短期使用非甾体抗炎制剂以及局部注射糖皮质激素治疗 [EL4]。强调CD疾病的基础治疗[EL2]。柳氮磺胺吡啶可用于持续性的外周关节炎治疗[EL2] 。
ECCO声明10C
对于中轴关节病治疗，目前证据支持强化物理治疗及使用NSAIDs药物 [EL2]，但出于安全性的考虑，应尽量避免长期使用NSAIDs药物[EL2]。对于NSAIDs药物不能耐受或耐药的CD相关强直性脊柱炎的患者抗TNF治疗是首选治疗[EL2]。柳氮磺胺吡啶[EL2]、氨甲喋呤[EL2]及硫唑嘌呤[EL4]效果有限。
关于IBD相关关节病治疗的推荐其依据来源于针对脊椎关节病的研究，主要是强直性脊柱炎的研究。目前只是小型的开放性试验或病例报道，缺乏前瞻性RCTs研究。
关节病的治疗应基于症状的严重程度以及同炎症性肠病活动度的相关性；主要的治疗目标是控制症状和保护关节的功能。外周关节炎治疗的重点应该放在CD的治疗上，包括合理使用糖皮质激素、免疫调制剂和抗TNF制剂。休息和理疗可能助于症状的缓解。如果关节病的存在或持续与肠道疾病的活动性无关，治疗的重点应放在关节疾病。由于非甾体类抗炎药依然是治疗关节病的主要药物，这使CD合并外周关节炎的治疗存在难题。尽管有人担心非甾体抗炎药可能加重CD病情，但这种风险似乎很低，特别是低剂量和短程使用的患者这种风险更低。COX-2抑制剂（如依托考昔和塞来昔布）使用的长期安全性问题仍有争议。柳氮磺胺吡啶对大关节病的有益作用已有报道。几项非盲研究和一些对照研究显示英夫利昔单抗对外周关节炎有显著疗效。
最近根据IBD合并脊椎关节病患者不同的临床情况提出了一个联合管理策略，包括临床胃肠病学家和风湿病学家在内的多学科联合门诊是理想的管理模式，但常难以实现。然而相关学科充分的合作是必要的，因为经常有IBD患者合关脊椎关节病患者出现诊断不足和治疗延迟，这可能导致慢性损毁性疾病过程和降低生活质量。
CD合并中轴关节病治疗证据主要来源于AS，包括积极的物理治疗。非甾体类抗炎药是治疗AS的主要药物及一线用药，然而长程大剂量使用非甾体类抗炎药对CD病情不利。局部注射糖皮质激素可以考虑；系统性使用激素、柳氮磺胺吡啶、氨甲喋呤及硫唑嘌呤目前认为对AS的中轴关节症状无效或作用不大。难治性活动性AS或不耐受非甾体类抗炎药AS患者，推荐使用抗TNF制剂。英夫利昔和阿达木治疗AS的有效性和安全性已被很多研究证实，这二种药物对CD合并AS的有效性也被一些研究证实。由于益赛普（注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白）对CD治疗无效并且可能与IBD的复发可能有关，不推荐用于CD合并AS的治疗。
10.3
代谢性骨病
无论男性还是女性CD患者，合并骨质疏松非常常见(约20%-50%)。CD患者出现骨质疏松的危险因素主要有慢性炎症、激素使用、广泛小肠病变或小肠切除、年龄、吸烟、运动减少以及营养不良。骨质疏松症诊断依靠骨密度测定（双能X-线吸收仪扫描，DEXA），标准为50岁以上的患者T值<-2.5。50岁以下的患者“骨密度降低”定义为Z值<2.0 [EL1]。B超和定量CT的准确性与可重复性并不适合反复的临床评估(296)，小肠增强CT可以准确地评估骨密度。
骨质疏松是脊柱和四肢长骨骨折的危险因素之一。最近的报道提示脊椎骨折同时发生在那些骨密度减少和正常的患者中，这对骨质疏松症是年轻IBD患者脊椎骨折的主要危险因素的观点提出了质疑。早期椎骨骨折强烈预示未来可能再发骨折。因此，需要对年轻的、绝经前期的IBD患者进行前瞻性的研究，建立有效的评估工具（类似用于绝经后患者的FRAX指数）。
ECCO声明10D
使用糖皮质激素治疗或有骨密度减少的患者应该补充钙剂和维生素D[EL2]。等张收缩练习[EL2]和戒烟[EL2]是有益的。已经骨折的患者需要二磷酸盐治疗[EL2]。二磷酸盐在CD患者中一级预防骨折的作用尚未明确。因为雌激素替代疗法的副作用，不推荐用于绝经后妇女，但睾丸激素降低的男性患者给于睾酮后受益[EL3]。
每天补充500-1000 mg钙剂和800-1000 IU维生素D能提高IBD患者的骨密度。虽然钙剂和维生素D对绝经后妇女和激素引起的骨质疏松症有肯定价值，但是他们对预防IBD患者骨折的价值还不确定。各种二磷酸盐均能增加CD患者的骨密度。二磷酸盐在绝经后妇女和激素引起的骨质疏松症患者中预防骨折的作用是肯定的，但是在年轻的、绝经前期的CD患者的预防作用还不确定，仅因为二磷酸盐能治疗骨密度降低就大力推荐是不合理的，但骨密度降低和有其他危险因素的患者可以考虑使用。慢性活动性CD患者避免长期使用激素。研究显示，大部分CD患者病情稳定3年后骨密度可以恢复正常。
10.4
心肺疾病
CD患者心脏累及被认为少见而且往往是亚临床的[EL3]。尽管CD增加血栓事件的风险已得到确诊，但CD是否增加心血管事件风险还存在争论。荟萃分析显示CD并不增加心血管疾病的死亡率，但也有一些相反的结论，认为CD增加缺血性心脏病的风险。IBD相关的心脏疾病的治疗需要根据明确的方案进行，患者需要请心血管专家会诊。
肺部病变在CD肠外表现中罕见，其确切的发病率还不清楚[EL3]。超过50%的患者会出现呼吸道症状，但是症状往往较轻，或被归结于吸烟，甚至被忽视。最近较多研究提示CD与气道疾病（如哮喘）之间可能存在一定关联。
10.5
肝胆疾病
ECCO声明10E
磁共振胰胆管成像是目前诊断原发性硬化性胆管炎（PSC）的一线检查[EL2]。PSC会显著增加肝脏胆管细胞癌和结直肠癌的风险[EL1]。
ECCO声明10F
熊去氧胆酸能够改善PSC患者肝功能[EL1]，但不能改善PSC患者的肝组织学损害及预后[EL2]。ERCP可以通过扩张和/或放置支架治疗明显的狭窄[EL4]。进展期的肝病可能需要肝移植[EL2]。
肝功能异常在IBD患者中常见，但相关的肝胆管疾病在UC中比在CD中更多见，而且与生存率显著降低有关[EL2]。相对于UC患者，PSC比在CD中更少见。但是，胆管周围炎、脂肪变性、慢性肝炎、肝硬化和胆石症在CD患者中较多见。另外，许多用于治疗CD的药物有着潜在的肝毒性。在大多数病例中，首先引起重视的是常规检查发现肝功能异常（主要是胆汁淤积），而不是发现肝脏的症状或体征。如果超声检查正常，排除药物副作用，血清学检查排除其它原发性肝病，那么高度怀疑PSC。现在常用的诊断方法是磁共振下胰胆管成像（MRCP），可以显示特征性的异常的胆管，包括狭窄和扩张。如果MRCP阴性，肝活检（可能主要明确小胆管疾病）较做诊断性经内镜胰胆管造影（ERCP）更能有效地诊断PSC。PSC是胆管细胞型肝癌和结直肠癌的一个主要的危险因素。
熊去氧胆酸每天20 mg/kg的剂量可以改善PSC患者肝酶、延缓肝纤维化以及减少胆道症状的进展。但对于终末期PSC患者要避免使用高剂量熊去氧胆酸，在一项安慰剂对照试验中，高剂量(28-30 mg/kg) UDCA 可加速病情进展而出现不良结局（如肝移植，食管静脉曲张) 。熊去氧胆酸可以减少发生结直肠癌的风险，但由于数据有限，目前这方面作用还存在争议。ERCP主要用于治疗胆总管狭窄，不仅可以改善病程，还可以提高生存率。对于进展期的肝衰竭，唯一的选择是肝移植。
10.6
皮肤表现
10.6.1 结节性红斑（EN）
ECCO 声明10G
IBD的皮肤表现的诊断主要根据他们临床表现的特征，并在一定程度上排除其他特殊的皮肤疾病。皮肤活检在非典型病例的诊断上有帮助[EL3]。
ECCO 声明10H
结节性红斑的治疗通常是基于CD的治疗，需要全身使用糖皮质激素[EL4]。坏疽性脓皮病首选全身应用糖皮质激素[EL4]、英夫利昔[EL2]、阿达木[EL4]或钙调神经磷酸抑制剂[EL4]。
EN一般易于辨认，为隆起的、触痛的、红色或者紫色的，直径约1-5cm的皮下结节。它通常出现在四肢伸肌的表面，特别是胫骨前区，并且总在CD活动期出现。通常临床诊断可以明确，没有必要进行活检。如果进行活检，组织学常为非特异性的局部的脂膜炎。最近的报道显示EN在CD患者中比UC患者中多见，发病率分别为7.5%和4.2%。EN的鉴别诊断包括转移的克罗恩病，后者结节可以出现在任何部位，如单个或多个结节、斑、溃疡或紫罗兰丘疹，它的组织学表现为非干酪样肉芽肿。因为EN除了与遗传学关系密切外，与疾病的活动性也有关，治疗主要针对CD，需要全身性地使用皮质类固醇。对难治性和反复复发的病例，可以加用免疫抑制治疗（AZA和/或抗TNF制剂），但是单独使用这类药物治疗EN并不常见。
10.6.2 坏疽性脓皮病（PG）
病变常常出现在外伤部位，表现为过敏反应。它可以发生在包括外生殖器在内的全身各个部位，但胫骨表面和造口附近最为常见。最初它们是以单个或者多个红色斑丘疹或脓庖出现的，随着真皮坏死，导致深凹溃疡形成（内含脓性组织）。除非发生二次感染，此时培养仍然无菌。最近报道0.6%-2.1%的CD患者会出现PG。PG可以与CD同时出现，或者单独出现。PG的鉴别诊断很困难，在许多病例中出现了误诊。PG的组织病理学是非特异性的，尽管有报道活检可以出现相关并发症，但是排除其它特殊的皮肤疾病还是要考虑进行活检。
PG的治疗目标是使它快速愈合，因为PG会出现进行性恶化。目前尚无证据显示IBD相关性PG的治疗效果和非IBD患者的PG的治疗效果有何不同。治疗方法以选择免疫抑制剂为主。临床经验显示，最常用的药物是皮质类固醇和环孢素。皮质类固醇是一线治疗，难治性的患者可选择静脉滴注他克莫司和环孢素。英夫利昔改变了CD患者PG的治疗策略。它的效果首先在小样本试验中被证实。最大的有关英夫利昔治疗PG的研究是30例患者的随机、安慰剂对照研究（包括19例IBD患者），在第2周（主要研究终点），与安慰剂组相比，英夫利昔组更多患者得到显著改善（46%比6%，p=0.025）；第2周后，两组患者都开放性地给予英夫利昔；结果，29例接受英夫利昔治疗的患者中，大多数都出现了良好的临床反应，第6周时69%的患者有效，31%的患者达到缓解。最近一些临床病例报道提示阿达木治疗PG也取得较好疗效。迄今为止，尚无不同药物对PG疗效的临床对照研究。但抗TNF药物显示出较好的疗效，且起效较快，因此，对激素治疗无反应者可考虑使用抗TNF药物。对于造瘘口周围的PG，关闭造瘘口可能有助于解决PG问题。
10.6.3 Sweet’s综合征（急性发热性中性白细胞增多性皮病）
Sweet’s综合征以触痛、红色的炎性结节或丘疹为特征，常出现在上肢、面部和颈部。最近它才被认识到是IBD的一种肠外表现。它是一组包括PG在内的急性中性粒细胞皮肤病的一种，可以根据它的外观、分布和组织学特征来识别。女性患者、结肠累及的患者和有其他肠外病变的患者中更多见。皮疹与疾病的活动有关。全身性的皮质类固醇治疗有效。免疫抑制剂在耐药或反复复发病人中可考虑应用。
10.7
静脉血栓栓塞
ECCO 声明10I
所有的CD住院患者及病情较重的门诊患者都应该考虑进行抗血栓形成的预防治疗[EL4]。对IBD患者的静脉血栓栓塞的治疗要遵循已有的抗血栓治疗方案[EL1]。
IBD患者发生静脉血栓栓塞（VTE）的风险会增加，并会对发病率和死亡率产生显著的影响，但目前预防治疗方面做的还很不够。临床研究显示IBD患者中VTE的发病率在1.2%-6.7%，较普通门诊病人发生VTE的相对风险高1.5-4.6倍。这反映了住院病人发生VTE绝对风险显然是更高。妊娠IBD患者有更高的发生VTE风险，而儿童IBD患者则风险较低。血栓栓塞最常见的是下肢深静脉栓塞（DVT）和肺栓塞（PE），但是罕见的栓塞部位，如脑血管、门静脉、肠系膜血管和视网膜血管栓塞也有报道。栓塞的风险增加的原因还不清楚。已知的最有价值的危险因素似乎是随着炎症的活动止血机制发生了改变。最近认为使用激素(相对于生物制剂)是发生VTE的独立危险因素。活动性炎症可影响血栓的溶解，英夫利昔单抗治疗可以显著控制炎症，大多数VTE都发生在IBD的活动期，但还有一部分VTE发生在门诊和静止期患者。CD患者应该被告知增加静脉血栓栓塞风险的危险因素，例如使用口服避孕药和长途旅行。
静脉血栓栓塞的诊断应该遵循国际指南，主要依靠影像学检查。
急性DVT和PE的治疗主要是按照国际指南进行抗凝治疗。抗凝治疗的益处与CD的诊断无关。急性DVT和/或PE的抗凝治疗需首选使用低分子肝素、普通肝素或磺达肝素至少持续3个月，并后续使用维生素K拮抗剂。对于有潜在的第二次静脉血栓栓塞的患者，要特别考虑长期治疗。抗凝治疗中IBD患者发生出血并发症的风险与非IBD患者的风险的差别不详。
VTE使需要急诊住院治疗的风险增加了8倍。使用低分子肝素、普通肝素或磺达肝素预防性抗凝治疗可以降低栓塞危险。有证据表明IBD患者发生VTE的风险被低估并导致相关治疗不足。由于纳入的IBD例数太少，关于IBD患者预防性抗凝治疗效果的研究未能得出充分的结论。但是，住院的IBD患者发生VTE的几率高于非住院患者，与年龄增加有关，与VTE导致的死亡率显著增加有关。有急性严重或暴发性疾病的住院患者和有活动性瘘管的CD患者，可以适当使用低分子肝素、普通肝素或磺达肝素预防性抗凝，特别是长期不活动的患者。腹部手术后的预防性抗凝应该根据已确定的指南进行。
（本文仅供学术交流）
（校对：王新颖， 整理：夏璐）
译者介绍
葛文松，医学博士，上海交通大学医学院附属新华医院消化内科副主任医师，硕士研究生导师。现任中国医师协会肛肠分会炎症性肠病专业委员会委员，北京医学奖励基金会炎症性肠病委员会委员，上海市内科学会青年委员，上海消化学会青年学组委员，上海中西医结合消化专业委员会青年委员，上海市志愿者联盟首席医疗专家。曾在美国克里夫兰医学中心消化病院研修炎症性肠病诊治。擅长消化系统疾病的诊治，尤其擅长炎症性肠病等各种肠道疾病的诊治。