第三版溃疡性结肠炎诊治欧洲循证共识意见（大结局）
缓解期溃疡性结肠炎的药物治疗（三）
翻译丨重庆医科大学附属第一医院消化内科 罗玲
封面图片丨菊子姐姐
来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）
前情提要：
本版共识意见摘译特点：
❑ 精要摘译：方便阅读
❑ 新旧版对比：全面了解进展
❑ 译者点评：思索与探讨 - 编者按
12.3 维持治疗的疗程
ECCO 声明 12K
美沙拉嗪维持治疗应该长期使用 [EL3]，这样可能减少结肠癌发生的风险[EL3]。
12.3.1氨基水杨酸盐
多个研究评估了柳氮磺胺吡啶在已获长期缓解的溃疡性结肠炎患者中预防复发的作用。其中一个研究提出，对已用柳氮磺胺吡啶维持治疗一年以上且无任何临床症状的患者，继续使用柳氮磺胺吡啶并无统计学效益；然而该研究样本量小，随访时间仅为6月，并且选择患者的标准是据其临床症状， 而非内镜下或组织学的标准，故其统计学效能较低。而在另一研究中，患者入组时就采用了乙状结肠镜检查和直肠活检的评估标准，研究者发现柳氮磺胺吡啶（2g/天）的维持治疗可减少疾病复发的几率，即使在已使用柳氮磺胺吡啶3年以上的亚组患者中也能观察此作用。时隔26年以后的一项撤药双盲随机对照试验纳入了112名患者（这些患者已用柳氮磺胺吡啶或5-氨基水杨酸（5-ASA）至少一年以上，并已获得临床、内镜及组织学缓解），将这些患者随机分为口服 5-ASA组（1.2g/d） 及对照组，治疗随访至少一年。尽管该实验的样本量不大，但研究者仍在随机分组前按疾病缓解的持续时间对患者进行了分层。结果显示，在疾病缓解的持续时间为1-2年的患者中，治疗12月时5-ASA组（23%）比安慰剂组（49%）在预防复发方面更有效；对缓解长达2年以上的患者，两组之间的复发率差异无统计学意义（结果分别为5/28 vs 6/23, 或 18% vs 26%）。但由于入组分析的病例数较少，该项研究的结果需要谨慎对待，因为其统计学效能较低，而且本组试验5-ASA的维持剂量低于目前的推荐剂量[具体见章节12.2.1]。
ECCO 声明12L
尽管硫唑嘌呤、抗-TNF或维妥珠单抗的治疗时间可能需要延长，但因证据有限，对上述药物维持治疗的疗程不做推荐[EL4]。
12.3.2 硫嘌呤类药物
有关硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）应答预测因素的研究数据较少，故AZA维持治疗的合适持续时间尚不确定。一项纳入622名CD或UC患者的回顾性分析中，AZA治疗半年患者的缓解率分别为 64%（CD）和87%（UC），第1、3、5年的维持缓解的患者比例分别为0.95、0.69和0.55，CD和 UC之间的复发率没有差异。停用AZA后， 第1、3、5年仍维持缓解的患者比例分别为0.63、0.44和 0.35 [共222 例患者] 。AZA治疗的疗程不会影响停药后的复发 [p=0.68]。最近一篇系统综述支持已获得缓解的患者应使用AZA做维持治疗。
12.3.3 抗-TNF及维多珠单抗治疗
多个研究（其中大部分不是前瞻性随机研究）报道了抗-TNF长期维持治疗在溃疡性结肠炎中的疗效。临床试验的扩展研究发现，英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和维多珠单抗的使用可使初始应答的患者持续受益。但是因为这些研究实验设计的不同导致对结果的解释很是复杂，因此不可能将这些研究直接进行比较 。既往没有关于溃疡性结肠炎抗-TNF治疗撤药的研究，不过有一个国际回顾性队列研究报道了英夫利昔单抗撤药会增加溃疡性结肠炎复发的风险，重新启用英夫利昔单抗仍会获得77%的应答率和51%的缓解率。最新的系统综述已经提到了这些研究，文献报道停用抗-TNF12月后28%的溃疡性结肠炎患者出现复发。
12.4 维持缓解患者儿童期到成人期的转换治疗
ECCO 声明 12M
儿童到成人的转换治疗应该由儿科和成人团队合作进行。转换治疗通常从青少年中期开始，取决于患者的发育情况，以及是否有合格的儿童及成人胃肠病学专家提供帮助[EL5]
ECCO 声明 12
当患者获得自我管理的技能，可单独去拜访医生并与医生沟通交流，理解疾病的管理要点时（包括知晓疾病的风险及坚持治疗的益处），才视为转换治疗成功[EL4]
溃疡性结肠炎患者从儿童到成人转换治疗的最佳时机应该个体化，由儿科及成人胃肠病学专家团队共同来决定。过渡时期常常开始于16-18岁，取决于患者的发育情况以及能否得到合格的儿童及成人胃肠病学专家的医治。这部分的内容已在ECCO专题评审中提及。
新旧版共识意见对比
■ 第二版指南仅仅是推荐应用美沙拉嗪做维持治疗，第三版指南已明确提出应该用美沙拉嗪作长程维持治疗。
■ 针对第二版研究发现美沙拉嗪（1.2g/d）对缓解2年以上的患者无明显预防复发的作用，分析原因可能与美沙拉嗪的用量低于目前的推荐的最小维持治疗剂量有关，第三版已将最小维持治疗剂量上调为2g/天。
■ 第三版增添了支持在已缓解的患者中继续应用硫唑嘌呤作维持治疗的研究。其余内容与第二版类似，对硫嘌呤类药物维持治疗的疗程仍未达成共识，视患者具体情况而定。
■ 与第二版相比，第三版关于生物制剂长期维持治疗的内容更为丰富，不仅涉及维持治疗的药物种类增多（增加了有关戈利木单抗和维多珠单抗的研究），而且提出生物制剂的长期使用可使初始应答的患者持续受益；同时第三版已提出在第二版尚未报道的抗-TNF治疗的撤药研究。
■ 第三版增加了从儿童患者到成年患者的转换及维持缓解一节。
译者小结：
1.溃疡性结肠炎患者的长期维持治疗：溃疡性结肠炎是一种慢性炎症性疾病，其特征为炎症反复发作与缓解，很多患者在其慢性病程中常常出现复发，导致复发的常见因素如下：①诱导缓解后未作维持缓解治疗；②不正规的减量或停药；③饮食、情绪、劳逸结合管理不佳；④服用NSAID类药物等因素。故为避免患者复发，除注意患者的饮食、情绪等因素外，其中最重要的一点是需作长期维持缓解治疗。患者在有效的诱导缓解治疗后应该及时实施维持缓解治疗，深度维持缓解（症状缓解、内镜下观察到粘膜愈合，甚至达到组织学愈合） 可以明显推迟疾病复发的时间，同时可能减少手术及溃疡性结肠炎相关结肠癌的发生。临床上对于初次发作且治疗快速起效的轻度溃疡性直肠炎患者，不推荐维持治疗。其余的溃疡性结肠炎患者均推荐终身维持缓解治疗，尤其对E3和E2型结肠炎患者，以及处于中度进展（初诊后5年内复发次数大于等于2次，但少于每年复发一次）及进展复发型患者。但惰性进展型（初诊后5年内无疾病复发）、经济困难、肾功能损害以及合并其他系统疾病的患者而言，可考虑适当停药。
患者的依从性是公认影响疗效最重要的因素，芝加哥大学的一项长期研究显示，用药量低于常规处方剂量的80%，则复发率增加５倍。所以，我们认为教育是最好的药物，加强医患沟通和患者教育对避免患者病情复发具有无可比拟的好处。
2.维持治疗的药物及其疗程： 溃疡性结肠炎维持治疗药物常选用美沙拉嗪及硫唑嘌呤，也有人选用生物制剂、MTX、中药等进行维持治疗。其中氨基水杨酸类药物是溃疡性结肠炎维持治疗的一线药物。
水杨酸制剂： 5-ASA被美国FDA批准用于溃疡性结肠炎的维持缓解治疗。对于1年复发超过1次的患者以及所有直肠乙状结肠炎患者的缓解维持，推荐美沙拉秦栓剂或灌肠剂。对于需要口服5-ASA才能获得缓解的患者或者采用局部治疗时有多次复发的患者，应该继续采用口服5-ASA来维持缓解。左半结肠炎、广泛性结肠炎或全结肠炎，临床上采用口服和局部5-ASA联合治疗来进行维持治疗。第三版推荐维持治疗的最小剂量为2g/d，5-ASA治疗的效果与其剂量成正相关，我们在临床上观察到5-ASA维持治疗的剂量一般需在3g/d以上，患者病情才能不再复发。2012年中国炎症性肠病诊断及治疗共识建议氨基水杨酸制剂维持治疗的疗程为３～５年或更长。5-ASA可能有肾功能损害的副作用，故建议应用3-6月应注意监测血常规及肾功能。
硫嘌呤类药物及生物制剂：对硫嘌呤类药物以及生物制剂维持治疗的疗程尚未达成共识，据患者具体情况而定。硫嘌呤类药物长期应用可能导致骨髓抑制及肝肾功能损害，同时继发非黑素瘤性皮肤癌及其他肿瘤的风险增高，故硫嘌呤类药物的长期维持治疗需在医生的严密监测下进行。多个研究支持在已获得临床缓解的患者中继续用生物制剂长期维持治疗，一般建议在疾病达到内镜下粘膜愈合时才考虑停药，但国内需结合患者的个体情况（经济状况和病情因素）考虑维持治疗或停药。一般不推荐间断使用，因为间断使用可能导致产生抗抗体从而降低疗效，同时也可容易发生副作用。长期应用生物制剂应警惕机会感染，应在医生的严密监测下使用。
3.从儿童患者到成年患者的转换及维持缓解。
炎症性肠病的治疗过程常常是患者与医生团队之间进行长期对话、沟通交流的过程。当患者逐渐长大，医生给出维持治疗的方案，患者及其家属需要反馈治疗的效果及遇到的问题，再一起解决，这时需要有患者及其家属的积极的自我管理及有合格的儿童及成人炎症性肠病多学科团队的合作。转换治疗的最佳时机应该个体化，常常从青春期后期即可开始。当青少年患者逐渐成熟，可以对自己的疾病进行管理，可以独自去寻找医生并针对自己的病情与医生进行沟通交流，可以理解疾病的风险及坚持治疗的益处时，就保证了IBD的的治疗成功从儿童转换到成人，继续维持治疗让病情持续缓解的可能。
（本文仅作为学术交流用途）
校对：陈洪 整理及编辑：夏璐
译者介绍
罗玲，重庆医科大学附属第一医院消化内科，北京医学奖励基金会炎症性肠病专家委员会委员，吴阶平医学基金会中国炎症性肠病联盟委员，重庆市医学会睡眠医学学组专委员第一届委员会委员；重庆市心理卫生协会身心健康专委会委员。罗玲医师是重医附一院炎症性肠病多学科团队的主要成员，与相关人员一起将重医附一院IBD相关内镜、病理、CTE、MRE等检查按诊疗指南进行了规范；重医附一院炎症性肠病团队在重庆市率先开展了腹腔镜全结肠切除及回肠肛管储袋式吻合、腹腔镜右半结肠切除+回结肠吻合术、B超或CT下腹腔脓肿引流、内镜下治疗等手术，为我们的IBD患者提供了强有力的支持；将重医附一院数百余例炎症性肠病患者的信息进行总结，建立了数据库并拟定逐一随访；将具有术后复发高危因素的CD患者用免疫抑制等药物进行了预防复发，改变了既往多位患者未用药物预防，多次复发多次手术的情况。相信教育是最好的药物，建立3个重庆IBD之友微信群，长期在微信群里为数百患友解答问题；举办过多次IBD患教活动。一直在努力学习完善自己，未来希望能为IBD患者提供更好的服务。
陈洪，医学博士，主任医师、教授，东南大学附属中大医院消化内科副主任，硕士研究生导师。曾在日本广岛大学附属医院、德国慕尼黑理工大学附属伊萨河右岸医院留学进修。兼任江苏省医学会消化内镜分会委员，江苏省中西医结合学会消化分会委员，江苏省中西医结合学会肝病分会委员，南京市消化分会委员。中华消化内镜杂志、临床肝胆病杂志、世界华人消化杂志、东南大学学报医学版、现代医学等专业杂志的编委或审稿专家。先后主持或参与多项国家、省部级科研项目。
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