第三版溃疡性结肠炎诊治欧洲循证共识意见（十五）
缓解期溃疡性结肠炎的药物治疗（二）
翻译及点评丨中南大学湘雅三医院消化内科 刘晓明 王芬
来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）
前情提要：
本版共识意见摘译特点：
❑ 精要摘译：方便阅读
❑ 新旧版对比：全面了解进展
❑ 译者点评：思索与探讨 - 编者按
12.2. 维持缓解的药物
ECCO 声明12D
维持治疗的逐步升级方案包括递增口服/直肠氨基水杨酸制剂剂量【EL1】，加用巯嘌呤类药物 【EL2】和抗-TNF治疗或维妥珠单抗【EL1】。
新旧版本的比较（第三版与第二版，下同）
原版为“英夫利昔单抗/抗-TNF治疗【EL1】”，新版增加“维妥珠单抗【EL1】。
12.2.1. 氨基水杨酸制剂
ECCO声明12E
对美沙拉嗪或激素（口服或塞肛）有应答的患者，美沙拉嗪化合物是一线维持治疗方案【EL1a】。美沙拉嗪直肠栓剂是直肠炎维持治疗的一线疗法，也是左半结肠炎的可选方案【EL1】。美沙拉嗪口服制剂和栓剂联合使用可作为二线维持治疗方案【EL1】。
12.2.1.1. 口服5-ASA
■ 一项Cochrane荟萃分析结果表明，口服5-ASA与安慰剂相比，维持临床或内镜缓解失败（定义停药或服药期间复发）的相对风险值为0.69（95% CI：0.62 - 0.77）。已经设计开展了多项旨在评估口服5-ASA（包括柳氮磺吡啶、各种美沙拉嗪制剂、奥沙拉嗪、巴柳氮）维持缓解疗效的RCT。
新旧版本的比较
■ 新版关于5-ASA维持缓解相对风险的结论均相同，原版为“包括2项安慰剂对照试验的荟萃分析”；
■ 新版在口服5-ASA制剂种类中增加“巴柳氮”。
12.2.1.2. 5-ASA直肠给药
■ 数项RCT比较了多种剂型及用法的5-ASA和安慰剂用于维持远端UC缓解的疗效。在第12个月时，维持临床或内镜缓解的失败率在治疗组为20%-48%，安慰剂组为47%-89%。除一项研究以外，所有的RCT结果都显示，维持临床或内镜缓解的失败率在治疗组和安慰剂组的差异有统计学意义。一项包括四项安慰剂对照试验的荟萃分析显示，直肠给予5-ASA在1年缓解维持率方面优于安慰剂（RR 2.22，95% CI：1.26-3.90）。
12.2.1.3口服与局部5-ASA联合治疗
■ 两项RCT比较了口服5-ASA联合间断美沙拉嗪灌肠与单独口服美沙拉嗪在维持缓解方面的作用差别，结果显示接受联合治疗的患者缓解率更高。
■ 口服或直肠给予5-ASA维持UC缓解均优于安慰剂。对于远端UC，直肠局部给药与口服给药效果相当甚至稍优于口服给药。联合口服与间断直肠给予5-ASA似乎可带来进一步的收益。加用直肠治疗是单纯口服5-ASA治疗后复发患者的一种选择，但患者对长期直肠给药的耐受及接受程度不一，应注意患者对治疗的依从性。远端UC的有效治疗依赖于远端结肠维持高药物浓度，而新型5-ASA颗粒制剂及美沙拉嗪多基质系统（MMX）的疗效已被证实优于传统的回肠释放型5-ASA。
新旧版本的比较
■ 新版增加了新型5-ASA颗粒制剂及美沙拉嗪多基质系统（MMX）疗效的论述。
ECCO声明12F
口服美沙拉嗪的维持缓解有效剂量为2 g/d【EL1】。对于直肠局部治疗来说，3 g/周的剂量分次使用足以维持缓解。每天顿服美沙拉嗪是推荐的给药方案【EL2】。虽然柳氮磺吡啶与其它美沙拉嗪制剂疗效相当或略微更有效【EL1】，口服美沙拉嗪因药物毒性较少而更受到推荐，且所有的口服美沙拉嗪方案均有效【EL1】。
新旧版本的比较
■ 原版提出“口服5-ASA的最小有效剂量1.2 g/d”，新版改为“维持缓解有效剂量为2 g/d”；
■ 原版提出“较高剂量口服药物±局部5-ASA是有益的【EL5】”，新版中删去；
■ 原版提出“每天顿服5-ASA已被证实与每日两次或者每日三次服用的效果相当，且不增加副作用【EL1a】”，新版直接推荐“每日顿服美沙拉嗪【EL2】”；
■ 原版提出“其它的口服5-ASA制剂因为药毒性较少，而较柳氮磺吡啶更受青睐，但尚无有力证据支持选择特定的5-ASA制剂用于维持治疗【EL1a】”，新版直接明确“所有口服美沙拉嗪均有效，并予推荐【EL1】”。
12.2.1.4. 剂量依赖效应
■ 5-ASA用于UC维持治疗的剂量依赖效应尚未被明确证实。1.2 g/d和2.4g/d的5-ASA用量在一年内复发率方面并无明显差异。但使用较高剂量的患者比较低剂量的维持缓解时间更长（中位缓解时间为175天 vs 129天，p < 0.001）。然而对于广泛性UC患者来说，较大剂量的维持治疗有更显著的获益（143天 vs 47天，p < 0.001）。对12个月时达到缓解的患者根据复发频繁程度（每年复发是否>3次）进行分层研究，2.4 g/d比1.2 g/d效果更佳（75% vs 33%）。一篇纳入7项RCT的荟萃分析证实了至少2g/d的高剂量维持治疗（包括美沙拉嗪、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮）的获益显著大于低剂量。高剂量的5-ASA并没有增加副作用的发生率。新近加拿大的指南推荐2g/d的5-ASA用于UC患者缓解期的维持治疗。某些患者可能需要较高的口服5-ASA维持剂量，比如那些需要口服较高剂量来诱导缓解或者那些经常复发的患者，但是目前仍缺乏确凿的证据支持这一点。对于远端UC来说，目前尚无数据支持直肠5-ASA与维持缓解有效剂量的效应关系，1g/d或以下的剂量用于维持缓解已足够。
■ 多项研究比较了不同5-ASA制剂、不同给药方案的效果。无一例外，这些研究的结论都是每天每次顿服与每天2或3次服用5-ASA的效果相当。不管哪种制剂，每天1次与分次服用效果相当，说明该效应是5-ASA类药物共有的，而非某种化合物所特有的。有趣的是，在这些研究中，每天1次顿服5-ASA并未伴随副作用的增加。综上所述，为了增加患者对治疗的依从性以及用药的便利性，在UC患者的维持治疗中应首选每天1次顿服5-ASA类药物。
新旧版本的比较
■ 新版引用最新包含7项RCT的荟萃分析，针对高剂量5-ASA在维持治疗受益方面展开进一步论证；
■ 新版加入“加拿大推荐指南”。
12.2.1.5. 口服5-ASA制剂的比较
■ 一项Cochrane荟萃分析总结了多项试验中柳氮磺吡啶和不同5-ASA制剂的效果。OR值为1.14（95% CI: 1.03-1.27），提示柳氮磺吡啶总体上具有更好的疗效。但若以12个月为研究终点（RR值为 1.10，95% CI：0.98-1.23）或因药物副作用剔除奥沙拉嗪（RR值为 1.08, 95% CI: 0.92-1.26），柳氮磺吡啶与其余5-ASA制剂治疗效果无差异。柳氮磺吡啶与其它5-ASA制剂的不良事件特征相似（RR 1.07，95% CI：0.82-1.40）。然而，大部分的实验选择了耐受柳氮磺吡啶的患者为研究对象，从而减少了柳氮磺吡啶相关不良事件。汇总研究提示不同剂型5-ASA之间无疗效及不良事件差异。
新旧版本的比较
■ 新版中Cochrane荟萃分析纳入了更多试验，将原版中“维持治疗效果”、“不同制剂的临床维持治疗失败或内镜下复发（停药以及复发）”统一为“疗效（therapeutic effectiveness）”；其研究结论（OR值）同前，并添加“进一步限定研究范围后RR值提示无差异”等内容；
■ 原版认为“5-ASA不同剂型对维持治疗效果的差异存在争议，原因为选择偏倚”；新版引用最新文献，论证“以12个月为研究终点的柳氮磺吡啶与其余5-ASA制剂的疗效亦无差别”。
12.2.1.6. 对5-ASA治疗的依从性
■ 对5-ASA治疗的依从性对于UC患者预后的改善至关重要。94例临床静止期门诊患者中有40%的患者坚持使用5-ASA治疗至少6个月，每例患者获取的中位药量为处方量的71%（8%-130%）。Logistic回归分析显示，曾开具4份或以上的处方或者性别为男性，会增加不依从的风险。一项初步研究中，UC患者随机分组后接受每天1次或常规（每天2次或3次）5-ASA维持治疗。6个月以后，与常规组相比，每天1次组的患者对其治疗方案的满意度更高，使用的药物更多（90% vs 76%, p = 0.07）。作者总结认为，每天1次口服5-ASA可能是更好的方案，有着相似的治疗效应以及更高的依从性。一项纳入360例患者、对研究者设盲的研究中，患者被随机分配至颇得斯安2 g qd组或者1 g bid组，结果显示每天1次顿服患者具有12%的1年缓解率优势（73.8% vs 63.6%）。患者问卷调查显示，每天1次顿服组依从性（p < 0.05）更好，接受度（p < 0.001）更高。鉴于不同美沙拉嗪制剂每天1次与分次给药用于活动期UC维持治疗的疗效相当，说明该效应是5-ASA类药物共有的，而非某种化合物所特有的。
新旧版本的比较
■ 原版中提到“已婚、患有广泛性疾病或者在过去24个月内接受内镜检查，可不降低依从性”；新版中删去。
12.2.2. 巯嘌呤类药物
ECCO声明12G
巯嘌呤类药物推荐用于：使用推荐剂量美沙拉嗪后出现早期或频繁复发，或不能耐受美沙拉嗪的轻中度患者【EL5】；激素依赖型患者【EL2】；环孢素或他克莫司有效的患者【EL3】。
新旧版本的比较
■ 原版中无此声明内容；新版中首次将巯嘌呤类药物推荐用途作出声明。
12.2.2.1. 巯嘌呤类药物维持缓解的效果
■ 已有多项RCT评估了AZA以及MP 作为UC维持缓解治疗的效果。一项Cochrane荟萃分析纳入了其中7项研究共302例患者。这些研究的质量较差，对于UC使用巯嘌呤类药物的证据较克罗恩病薄弱。AZA在4项临床试验中被认为优于安慰剂（维持缓解失败的RR为0.68，95%CI：0.54-0.86）。当分析对象仅限于已成功诱导缓解的患者时，可得出相似结果（数据来源于2项研究）。对于AZA，目前还没有剂量依赖效应的明确证据，联合使用5-AZA时也缺乏相关数据。115例接受AZA治疗的患者中有9例患者出现药物副作用，包括急性胰腺炎（3例）、骨髓移植（5例）。
■ 支持巯嘌呤类药物治疗UC的证据也来源于一系列回顾性研究。在牛津队列中，346例接受AZA治疗的UC患者的总缓解率为58%，当治疗长达6个月以上时总缓解率增至87%。如果采用严格的复发定义，5年时缓解率为62%，如果允许在发生短暂复发时使用短疗程激素，则缓解率为81%。停用AZA后至复发的中位时间为18个月。一项近期回顾性研究报道，维持缓解期患者停用巯嘌呤类药物3年后复发率为36%，特别是广泛UC患者中，有证据表明，疾病活动度在停用或仅短期使用巯嘌呤类药物后有明显变化。
新旧版本的比较
■ 新版中Cochrane荟萃分析增加了研究数及病例数。
12.2.2.2. 环孢素（或者他克莫司）后使用巯嘌呤类药物诱导缓解
■ 钙调神经磷酸酶抑制剂是激素难治型UC挽救治疗的备选药物。钙调神经磷酸酶抑制剂因副作用影响不宜连续使用超过6个月，通常将该药用于诱导治疗，直至起效较慢的免疫抑制剂起效。在患者使用环孢素、他克莫司并且将激素减量的同时，可加用AZA或MP。在此情况下使用巯嘌呤类药物（即使患者没使用过5-ASA）的理由是引入环孢素后12个月内结肠切除率仍较高（36%-69%）。回顾性研究提示，巯嘌呤类药物可减少环孢素诱导期之后的结肠切除率。
■ 静脉使用环孢素产生临床应答后应尽快改为口服治疗，将其作为AZA起效前的过渡“桥梁”。
新旧版本的比较
■ 原版提出“口服环孢素的桥梁作用受到质疑，可能没有必要”，新版则明确了口服环孢素的“桥梁作用”。
12.2.3. 抗-TNF治疗
ECCO声明12H
对于对抗-TNF有应答的患者，继续使用抗TNF药物维持缓解，合用或不合用巯嘌呤类药物都是可行的【EL1】。巯嘌呤类药物是维持缓解的备选方案【EL3】。
ECCO声明12I
抗-TNF或维妥珠单抗可用于一线生物治疗。对于既往使用抗-TNF药物治疗失败的患者，维妥珠单抗是有效的【EL2】。对维妥珠单抗有应答的患者，可以使用维妥珠单抗维持缓解治疗【EL2】。
ECCO声明12J
对于既往未使用过巯嘌呤类药物，但对激素、环孢素或他克莫司有应答的重度结肠炎患者，可用巯嘌呤类药物维持缓解【EL2】。对英夫利昔有应答的患者应继续使用英夫利昔（合用或不合用巯嘌呤类药物）【EL2】；巯嘌呤类药物缓解治疗是备选方案【EL4】。
新旧版本的比较
■ 原版中此处包含AZA/MP、抗-TNF、巯嘌呤类药物等多种推荐方案，较杂乱；新版中予以精简，着重突出“抗-TNF治疗”，并大幅提升了维妥珠单抗的地位。
12.2.3.1. 抗-TNF维持缓解的效果
■ ACT研究中，有较高比例的患者在IFX治疗第8周及第30周达到临床应答或缓解（ACT1试验中第54周）。在ACT1试验中，第54周的缓解率为35%（5 mg/kg）、34%（10 mg/kg）以及17%（安慰剂）。在ACT2试验中，第30周的缓解率为26%（5 mg/kg）、36%（10 mg/kg）以及11%（安慰剂）。在ACT1试验中，54周后在所有时间点均获得持续临床缓解的患者比例为7%（安慰剂）和20%（5 mg/kg）。在ACT2试验中，30周后在所有时间点均获得持续临床缓解的患者比例为2%（安慰剂）和15%（5 mg/kg）。74例基线时接受皮质激素治疗的患者中仅部分获得无激素缓解，尽管与安慰剂组相比依然有统计学意义。ACT1试验中，第54周的无激素缓解率为24%（5 mg/kg）、19%（10 mg/kg）以及10%（安慰剂）。ACT2试验中，第30周（7个月）相应的数值为18%、27%以及3%。“激素难治性（例如那些基线时接受皮质激素治疗的患者）”患者与“非激素难治性”患者的临床应答及缓解率相似。
■ 在长期的随访过程中，研究者对121例接受IFX治疗的难治性UC门诊患者进行了无结肠切除术生存率评估，次要指标为持续临床应答以及严重不良事件。81例患者（67%）对于IFX有初始临床应答，68%有持续性临床应答。目前还未发现持续性临床应答的独立预测因子。经过中位时间（IQR）33个月（17.0-49.8个月）的随访，21例患者（17%）接受了结肠切除术。结肠切除术的独立预测因子包括无短期内临床应答（HR 10.8，95 CI：3.5-32.8，p < 0.001）、基础CRP水平≥ 5mg/L（HR 14.5，95% CI：2.0-108.6，p = 0.006）以及曾静脉使用皮质激素和/或环孢素（HR 2.4，95% CI：1.1-5.9，p = 0.033）。完全黏膜愈合与低结肠切除率独立相关（95%在第54周免于结肠切除，相比之下，这一比例在内镜Mayo评分为3分的患者中为80%，p = 0.0004）。
■ 在第2项阿达木单抗长期缓解和维持溃疡性结肠炎（ULTRA 2）研究中，阿达木单抗组的临床缓解率明显高于安慰剂组（第8周 ：16.5% vs 9.3%，p = 0.019；第52周：17.3% vs 8.5%，p = 0.004；总缓解率8.5% vs 4.1%，p = 0.047）。ADA组患者在各时间点达到临床应答以及黏膜愈合的比例明显更高。正如已经讨论的部分（Section 11.3.1），与ACT和PURSUIT研究相反，已接受抗-TNF治疗的患者也被允许纳入此项研究（占最终研究人群的比例为40%）。阿达木单抗组第8周缓解率并不高于安慰组，第52周缓解率也仅为10.2%（vs 安慰组 3%，p = 0.039），因此阿达木单抗对尚未接受过抗-TNF治疗的患者疗效最优。此研究仍然仅是针对阿达木单抗的替代疗效（先前抗-TNF治疗失败）。但也有一项研究表明，对IFX治疗失败而转向阿达木单抗治疗的UC患者，1年维持缓解率为10%-50%。
■ 在ULTRA1和ULTRA2共同队列研究中，阿达木单抗组患者较安慰组在52周住院治疗后的全因素风险（0.18 vs 0.26，p = 0.03）、UC相关风险（0.12 vs 0.22，p = 0.02）以及UC或药物相关风险（0.14 vs 0.24，p = 0.005）均显著降低。ULTRA1和ULTRA2的四年随访，以及ULTRA3长期的扩展研究已被报道。其中199例患者208周后的缓解率为24.7%。
■ 皮下注射戈利木单抗用以维持缓解中重度UC的研究由PURSUIT-M试验来评估。未接受过抗-TNF治疗且在诱导研究中有应答的患者（n = 464）被重新随机分配至安慰剂组及戈利木单抗组（每隔4周50 mg或100mg戈利木单抗至第52周）。在诱导研究进行至第6周即有应答的患者，第54周临床应答及缓解率分别为47.0%（50 mg 戈利木单抗组）、49.7%（100mg戈利木单抗组）和31.2%（安慰剂组）（p = 0.010以及p < 0.001）。100mg戈利木单抗组在第30周和第54周的临床缓解率及黏膜愈合率（分别为27.8%和42.4%）均明显高于安慰剂组（分别为15.6%，p = 0.004和26.6%，p = 0.002）。有关戈利木单抗长达2年的持续临床效应已有报道。
新旧版本的比较
■ 与老版相比，此部分不吝篇幅地介绍了新型抗-TNF制剂（阿达木单抗、戈利木单抗）的持续临床效应研究进展。
12.2.3.2 治疗药物监测
■ 所有抗-TNF制剂的血清药物浓度与临床结局均有关于剂量反应关系的报道。治疗药物检测正在快速地被采用以利于优化治疗结局，尤其是在维持治疗期间。TAXIT试验中263例IBD患者（85例为UC患者）缓解治疗期间被随机接受根据药物浓度给予IFX的优化量或根据临床判断调整的剂量。两组间临床缓解率无差异，但基于药物浓度给予IFX治疗量组1年后复发率明显下降；药物经济学评估模型表明浓度控制剂量可总体节约费用。一项有关247例患者（42例为UC患者）的回顾性综述显示，大于三分之二的患者在治疗过程中根据IFX或阿达木单抗的谷浓度或抗抗体浓度指导治疗决策。一篇近期包含13项有关抗药物抗体和IFX谷浓度的文献表明，抗药物抗体浓度与IBD患者的临床失应答有关，但是这种关系在UC患者中不明显。
新旧版本的比较
■ 此为新增部分，强调了抗-TNF制剂药物浓度及抗抗体检测在治疗决策指导中的作用。
12.2.3.3. IFX及免疫调节剂联合治疗
■ 正如上述讨论（Section 11.3.1及11.3.3），UC-SUCCESS试验证实了联合IFX及AZA对从未使用过生物制剂以及免疫调节剂（IM）的激素抵抗型患者的卓越治疗效果。虽然缺乏类似于IM治疗无效的数据（例如CD患者），联合IFX及一种巯嘌呤类似物很可能减少免疫原性，从而减少输注反应及失应答率。在一项来自意大利的研究中，联合IFX及巯嘌呤类药物可作为维持临床应答的独立预测指标（p < 0.0001，HR 3.98，95% CI：1.73-9.14）。虽然一项单中心开放性随机撤药试验结果显示，IM使用 6个月后停药不会降低IFX治疗2年的应答率，但仍不清楚治疗过程中停用IM是否不利于UC患者。
■ 虽然目前仍缺乏RCT数据，已有的临床试验分层分析及药代动力学回顾性分析均不支持IM合用阿达木单抗或戈利木单抗具有类似的治疗效果。
新旧版本的比较
■ 关于联合治疗方案，原版为“联合IFX及一种巯嘌呤类似物或者皮质激素”，新版删除了“皮质激素”；
■ 新版中提出“联合用药可作为临床应答的独立预测指标”，但与原版结论相同，即尚不能证实各类抗-TNF制剂的联合用药治疗效果。
12.2.3.4. 维妥珠单抗在维持缓解治疗中的作用
■ GEMINI 1研究评估了维妥珠单抗对诱导治疗有效的临床缓解期患者的维持治疗效果。52周后，初始治疗有效并每隔8周接受维妥珠单抗治疗的患者以及每隔4周接受维妥珠单抗治疗的患者获得临床缓解率分别为41.8%及44.8%（Mayo评分 ≤2且无分项分数 > 1），与此同时安慰剂组缓解率为15.9%（维妥珠单抗两组vs安慰剂组均p <0.001）。维妥珠单抗组患者的持续临床应答（定义为第6周与第52周均有临床应答）、持续临床缓解（第6周与第52周均临床缓解）、黏膜愈合以及无激素缓解比率均显著提高。有报道指出，原先每隔8周剂量失应答后，改用每隔4周强化治疗剂量可重新产生临床应答，但两种维妥珠单抗方案在疗效上无明显差别。同时使用糖皮质激素或IM不影响维妥珠单抗疗效，重要的是，不论先前抗-TNF治疗失败与否，维妥珠单抗治疗获益似乎是一致的。维妥珠单抗与安慰剂的不良事件发生率相近。一项长期、开放的GERMINI-1扩展研究指出，维妥珠单抗治疗在长达3年的时间里对相当数量的初始应答患者有效。就抗-TNF制剂而言，维妥珠单抗的剂量效应与临床结局相关，这提供了根据药物水平调整剂量的新思路。
■ 目前仍无可靠证据用以指导缓解UC的生物制剂用法。没有病例观察研究以及前瞻性试验可供参考。在近期的一项网络荟萃分析中，IFX、阿达木单抗、戈利木单抗、维妥珠单抗对UC维持缓解及临床应答方面均优于安慰剂，然而这些生物制剂孰优孰劣尚无定论，需要进一步的研究。
新旧版本的比较
■ 此为新增部分，新版指南着重突出了维妥珠单抗用于维持缓解治疗的效果。
12.2.4. 益生菌
■ 三项RCT研究比较了大肠杆菌Nissle（E.coli Nissle , EcN）与5-ASA对于UC维持缓解的效果。在一项多中心双盲研究中，120例门诊患者接受了1.5 g/d 5-ASA治疗，或100 mg/d大肠杆菌Nissle株治疗4天（相当于25×109活性大肠杆菌），继之200 mg/d。试验期间不允许使用其它药物。12周后，11%接受5-ASA的患者复发，16%接受益生菌的患者复发。在随后的另一项研究中，116例活动性UC患者随机接受5-ASA 2.4 g/d，缓解后减少至1.2 g/d，或者200 mg/d大肠杆菌Nissle株。所有患者还在最初7天口服庆大霉素、直肠局部使用或者口服不同剂量的激素。激素 + 5-ASA治疗组的缓解率为75%，激素 + 大肠杆菌组的缓解率为68%（差异无统计学意义）。在一年的随访期内，撤掉激素之后，5-ASA组复发率为73%，大肠杆菌组为67%（差异无统计学意义）。最后一项等效性研究中，327例缓解不足12个月的UC患者接受5-ASA 1.5 g/d或者大肠杆菌Nissle治疗1年。大肠杆菌组复发率为45%，5-ASA组为36%（差异无统计学意义）。以上研究的结论是，大肠杆菌Nissle在UC维持缓解方面并不比现行标准5-ASA差。
■ 除了这些RCT研究外，一项开放标签的初步研究评估了大肠杆菌Nissle对于年轻UC患者维持治疗的效果，34例年龄11-18岁的缓解期UC患者被分配到大肠杆菌Nissle组（每天2粒胶囊，n = 24）或者5-ASA组（平均1.5 g/d，n = 10），观察超过1年。这项小型试验虽然尚不足以显示两种治疗方法的差异性或等效性，但结果表明大肠杆菌Nissle组的缓解率为6/24，5-ASA组则为3/10。入组患者的总体健康和发育状态良好，并未出现严重不良事件。由于大肠杆菌Nissle在市场上不易获得，限制了该药的实际使用。
■ 没有证据表明任何其它的益生菌有助于UC患者维持缓解，详见ECCO-JCC online提供的补充材料。
12.2.5. 其他治疗
12.2.5.1 抗生素
■ 一项随机安慰剂对照双盲试验中，83例活动性难治性UC患者分别接受6个月环丙沙星（1-1.5 g/d）或者安慰剂治疗。所有患者均接受起始高剂量，随后剂量递减的激素治疗以及5-ASA治疗。环丙沙星组治疗失败率为21%，对照组为44%（p = 0.02）。这项研究的设计更适合评估诱导疗效，而不适合评估维持治疗，而且其纳入标准、对临床应答的定义、伴随的混杂影响、非最优的基线治疗以及组间失衡等均受到质疑。因此环丙沙星不应该作为UC的维持缓解治疗。另一项双盲随机试验比较了甲硝唑（0.6 g/d）和柳氮磺吡啶（2 g/d）在40例缓解时间少于12个月的UC患者中的维持缓解效果。1年后，甲硝唑较柳氮磺吡啶稍有效。共识认为这些数据尚不足以支持推荐抗生素作为UC的维持缓解药物。
12.2.5.2. 甲氨蝶呤
■ 关于MTX用于UC维持治疗的数据很少。唯一的随机对照试验最初旨在评估难治性、活动性UC的诱导缓解的效果，用量为12.5 mg/w口服，但这个用量很可能不足以产生治疗效果。第一次缓解后MTX组的复发率为64%，安慰剂组为44%，差异无统计学意义。另一项开放性研究比较了MP、MTX以及5-ASA在72例激素依赖性IBD患者中的作用，包括34例UC患者。使用泼尼松的患者按2：2：1的比例随机接受MP 1 mg/kg、MTX 15 mg/w口服或者5-ASA 3g/d。所有在30周达到缓解的患者随后被纳入76周维持治疗的研究中，MP组的缓解率（79%）显著高于5-ASA组（25%），但与MTX组（58%）相比差异无统计学意义。对于缓解的维持，MP组维持缓解率较高（64%），MTX次之（14%），5-ASA最差（0%）。
■ 已有多项回顾性研究发表，这些研究多数纳入了AZA治疗失败或不耐受并接受不同剂量以及不同给药途径的MTX治疗的患者。20 mg-25 mg MTX非肠道途径给药时，应答或缓解率介于30%-80%，提示部分UC患者可能对MTX产生应答。之前不能耐受AZA的患者27/31（87%）可耐受20 mg/w中位口服剂量的MTX。AZA治疗失败后口服MTX治疗的患者中，5/11接受了结肠切除术，而不耐受AZA的患者中5/31需要接受手术治疗。另一项研究在既往对巯嘌呤类药物不耐受或治疗失败的患者中分别诱导出65%（15/23）和78%（7/9）的应答率。以上各项研究结果的异质性很大，MTX的剂量可能是决定疗效的一个关键因素，但共识认为目前证据不足以推荐MTX用于UC的治疗。一篇Cochrane系统综述认同此观点。
译者小结及点评：本节内容讨论UC药物维持缓解的共识。与2012年第二版UC指南相比，新版Cochrane荟萃分析纳入了更多研究数及病例数，明确和修改了部分药物在UC维持缓解中的研究结论和推荐方案，如认为“柳氮磺吡啶与其它5-ASA制剂相比效果无明显差异”; 在效果相同的情况下，因“所有口服美沙拉嗪制剂药毒性小”而更受推崇，并且在未增加药物副作用的前提下，明确推荐每日顿服，以增加药物服用依从性。明确了口服环孢素在AZA起效前的“桥梁作用”；详细介绍新型5-ASA颗粒制剂及美沙拉嗪多基质系统（MMX），并对其疗效予以肯定；不吝笔墨地介绍抗-TNF制剂（阿达木单抗、戈利木单抗）的研究进展，着重突出维妥珠单抗在UC缓解治疗中的地位，甚至将维妥珠单抗直接写入推荐声明，力度不可谓不大。指南同时强调了抗-TNF制剂药物浓度及抗抗体检测在治疗决策指导中的作用。总体而言，新版的重点更加突出并更接近临床应用。
（本文仅作为学术交流用途）
校对：陈洪 整理及编辑：夏璐
译者简介
刘晓明，医学博士，中南大学湘雅三医院医师。吴阶平医学基金会IBD联盟青年委员、中国幽门螺杆菌信息中心编辑委员会委员、湖南省内科学会专业委员会Hp学组秘书。2007-2016年就读于中南大学湘雅医学院临床医学专业（本硕博连读），2013-2015年赴美国埃默里大学医学院访问交流。科研方向为瘤性细菌感染致上皮细胞非可控性炎症的相关机制、紧密连接蛋白与炎症性肠病的免疫机制。
王芬，中南大学湘雅三医院主任医师 、教授，博士生导师，消化内科副主任。北京医学奖励基金会IBD专委会委员、吴阶平医学基金会中国IBD联盟常委、中华医学会老年消化病协作组委员、海峡两岸医药交流会消化专委会青年委员、中华医学会消化内镜学会胃疾病组委员、中华医学会幽门螺杆菌科研协作成员。2012年赴哈佛大学附属BIDMC生物医学中心研修一年。现为非可控炎症与肿瘤湖南省重点实验室瘤性病毒和细菌方向PI。
陈洪，医学博士，主任医师、教授，东南大学附属中大医院消化内科副主任，硕士研究生导师。曾在日本广岛大学附属医院、德国慕尼黑理工大学附属伊萨河右岸医院留学进修。兼任江苏省医学会消化内镜分会委员，江苏省中西医结合学会消化分会委员，江苏省中西医结合学会肝病分会委员，南京市消化分会委员。中华消化内镜杂志、临床肝胆病杂志、世界华人消化杂志、东南大学学报医学版、现代医学等专业杂志的编委或审稿专家。先后主持或参与多项国家、省部级科研项目。
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