探案：八旬老太声嘶气弱险窒息 咬定诊断双管齐下获救治
作者：缪青 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘 珏
一、病史简介
女性，80岁，江苏人，2018-1-29入中山医院感染病科
主诉：咽痛声嘶伴咳嗽咳痰2周，胸闷1天
现病史：
2周前患者因腰痛（腰椎间盘突出）在当地住院期间出现咽痛、咳嗽、咳痰，并逐渐出现声嘶。咳痰较多，为黄脓痰，痰液拉丝，2018-01-16查WBC 5.69*10^9/L，N 68.5%。当地医院予以克林霉素抗感染治疗2天，症状无明显好转。2018-1-18患者转至当地某人民医院，T：36.6℃，SaO2：97%（不吸氧），查WBC：10.19*10^9/L，N79.4%，CRP：38.76mg/L，BNP：192.6pg/ml。胸部CT报告“两上肺感染性病变，TB不能除外”。先后予以阿莫西林克拉维酸+左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦+左氧氟沙星抗感染（具体不详）。自觉症状略有好转，但声嘶加重，夜间咳嗽伴胸闷无改善。2018-1-22就诊耳鼻喉科，查体见咽部轻度充血，咽侧索肿胀，咽后壁淋巴滤泡增生，会厌无肿胀，双侧声带肿胀明显，表面见增厚白膜伴糜烂，声带活动好，深部气管粘膜充血，表面见脓性分泌物。考虑患者“急性喉炎，急性支气管炎，肺部感染，建议排除结核感染”。
2018-1-23至上海肺科医院，查血WBC：9.85*10^9/L，N83.4%；ESR：108mm/H，CRP：87.1mg/L。结核杆菌T细胞免疫反应阴性，痰找抗酸杆菌阴性，自身抗体全套和过敏原检验报告均阴性。血气分析：PH7.48，PaO281mmHg。予以阿莫西林、莫西沙星抗感染。之后痰培养报告“大量曲霉菌”，1-24 外送GM试验:2.271 (阳性)，考虑患者肺曲霉菌感染可能，1-26 加用伊曲康唑抗真菌治疗。2018-1-28患者突发胸闷气促加重，肺科医院考虑急性心梗不除外，建议综合医院心内科治疗，予以紧急出院。
2018-1-28就诊我院急诊，查cTnT0.62→0.715→0.743ng/ml，proBNP 2660→2780pg/ml，K:2.6mmol/L，入院心电图示房颤伴T波改变，心内科会诊考虑急性冠状动脉综合征（ACS）不除外，予以硝酸脂类扩冠、加用双联抗血小板、他汀及补钾药物。同时查血 WBC9.94*10^9/L，N66.7%， CRP 30.5mg/L。为明确诊断和进一步治疗，次日（1-29）收入我院感染病科。
既往史及个人史：高血压10余年，服用“北京0号”（含利血平、氢氯噻嗪）治疗。腰椎间盘突出10余年，否认糖尿病。追问病史，患者近1-2年经常接触潮湿的垃圾堆环境，否认生食鱼肉和接触禽类、鸽粪等。
二、入院检查（2018-1-29)
体格检查：
T 37.1℃，P 80次/分，R 31次/分，BP 126/72mmHg，SpO2：96%
咽部及扁桃体未见明显异常。呼吸费力，吸气时可疑“三凹征”，双肺呼吸音粗，未及明显干湿罗音。房颤律f，心室率 80次/分，未及杂音；肝脾肋下未及。
实验室检查：
血常规：WBC 7.9X10^9/L，N%71.4%，
炎症标志物：hsCRP ：26.6mg/L；ESR 105mm/H；PCT 0.04ng/mL；
T-SPOT A/B：3/6；
血隐球菌荚膜抗原：（-）；
肺炎支原体抗体、呼吸道病原体九联检、G试验、EBV抗体、CMV抗体：均（-）；
1-29 痰找抗酸杆菌：（-）；
血糖：5.6mol/L，糖化血红蛋白：7.1%；
心肌标志物：cTnT：0.596ng/ml，BNP：1897pg/ml；
血气（吸氧3L/min）：pH:7.49，PaCO2: 38.0mmHg，PaO2:157.0mmHg；
生化：ALT/AST 37/20U/L，Alb 33g/L，Cr 72μmol/L；
甲状腺功能、肿瘤标志物、自身抗体、RF、ASO、补体、免疫球蛋白：均正常；
细胞免疫功能检测：正常；
辅助检查：
心电图：房颤伴T波改变,心室率：80bpm。
心超：双房增大伴轻度二尖瓣反流及中度三尖瓣反流。
三、临床分析
病史特点：患者老年女性，急性病程，以咽痛、声嘶、咳嗽咳痰、气急、胸闷为主要表现。外院喉镜检查示“双侧声带肿胀明显，布满新生物，表面见增厚白膜伴糜烂”；胸部CT示“两上肺多发斑点斑片影”；血沉、CRP等炎症标志物升高；T-Spot阴性，痰找抗酸杆菌阴性，痰培养：大量曲霉菌，GM试验阳性。先后予以克林霉素、阿莫西林克拉维酸钾、左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、伊曲康唑等治疗，均效果不佳。仍诉声嘶、咳嗽，突发胸闷气促加重，cTnT升高，ACS不除外。综合目前资料，疾病诊断分析如下：
喉部感染：喉镜检查显示双侧声带布满“新生物”，表面见增厚白膜伴糜烂，为声嘶甚至呼吸困难的原因。声带的病变，可能是感染，也可能是肿瘤，但考虑声嘶为近2周新出现的症状，所以肿瘤的可能性小。病程中，先后予多种抗菌药物治疗，声嘶等症状持续加重，且声带病变呈多发结节样，不像普通病原体引起的感染。耳鼻喉科医生的诊断“结核不除外”，但T-Spot阴性，痰找抗酸杆菌阴性，故证据不足。病史中，外院痰培养见大量曲霉菌，GM试验阳性，结合患者近1-2年经常接触潮湿的垃圾堆环境，故考虑曲霉感染可能性。虽外院曾予以伊曲康唑口服治疗，效果不佳，但由于抗真菌时间短、声带病灶处血药浓度较低，因此仍无法除外曲霉感染可能。确诊有赖于声带病变处活检，但患者病情明显加重，本检查风险极大。
肺部感染：根据外院胸部CT检查，两肺多发性斑点斑片影，两上肺为主，可能为感染，通常结核首先考虑，但我院T-SPOT 3/6，痰找抗酸杆菌阴性。虽然痰培养有曲霉菌，从影像学分析，肺部病变不大支持肺曲霉病的诊断。其他病原体包括支原体、衣原体等引起的肺部感染，或非感染性炎症，尚不能除外。
冠心病：患者突然出现胸闷，cTnT和proBNP升高，心电图示房颤伴T波改变，心内科会诊考虑急性冠状动脉综合征（ACS）不除外。声带病变引起呼吸困难和低氧血症，可能是本次胸痛的诱发因素。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
患者因ACS、心功能不全、声带新生物合并窒息风险，予以告病危，心电监护，暂不考虑气管镜、喉镜等有创操作；
1-29 五官科会诊，床旁喉镜：会厌无充血水肿，双侧声带表明布满白色分泌物，声带活动尚可。诊断：喉结核或喉真菌感染？
1-30 考虑气道（喉和气管）曲霉感染可能性大，为尽早控制感染，同时给予静脉和雾化吸入抗感染治疗，具体方案：伏立康唑200mg q12h 静滴，两性霉素B 5mg+20ml灭菌注射用水 qid雾化吸入。
1-31曲霉三联检：GM<0.25ug/l（阴性），烟曲霉IgG抗体：118.82AU/ml（可疑阳性），烟曲霉IgM抗体：97.89AU/ml（可疑阳性）。
2-1患者病情较重，炎症标志物较高，加用米诺环素100mg bid，布地奈德雾化吸入，同时扩冠、利尿改善心功能等治疗；
1-30、1-31 痰涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌涂片：均阴性。痰细菌、真菌、曲霉培养阴性，分枝杆菌结果未出。
2-1痰标本（1-30采样）二代测序结果报告：烟曲霉；未检出分枝杆菌和其他特殊病原体。
2-5 复查喉镜 ：会厌披裂不肿，双侧声带、室带表面大量白色膜样物覆盖，活动可，闭合差。与外院喉镜图片比明显好转。透过声门，遥见气管腔壁表面，也有类似白色膜样物覆盖。复查胸部CT ：两肺多发炎性病变，较前稍吸收。
2-5 一般情况较前好转，行冠脉CT造影：左主干及冠脉三支斑块，左旋支局部管腔重度狭窄，余管腔轻中度狭窄。心内科随诊：继续予以双联抗血小板、稳定斑块、扩冠治疗，待病情稳定后，择期行冠脉造影术。
2-6 起调整两性霉素B方案为：10mg+20ml灭菌注射用水 bid雾化吸入；
2-14 复查喉镜：会厌披裂不肿，双侧声带、室带表面白色膜样物覆盖，较2-5继续好转。复查胸部CT：两肺炎性病变，较前2-5稍吸收。
2-2、2-6、2-7、2-12痰细菌培养、真菌、曲霉培养、涂片抗酸杆菌涂片：均阴性。分枝杆菌结果未出。
2-16咳嗽、声嘶明显好转，ESR和CRP等炎症标记物基本恢复正常，予以出院。门诊继续用药：伏立康唑 0.2g，口服，bid；两性霉素B10mg，雾化吸入，bid。
2-26电话随访：出院后当地医院住院,继续原方案治疗,咳嗽基本缓解,声音嘶哑较2-16进一步好转,无胸闷气促，继续随访中…
2018-2-14 喉镜检查：会厌披裂不肿，双侧声带、室带表面大量白色膜样物覆盖，活动可，闭合差，与外院喉镜图片比明显好转。透过声门，遥见气管腔壁表面，也有类似白色膜样物覆盖。
https://v.qq.com/txp/iframe/player.html?vid=l1334wibhz0&width=500&height=375&auto=0
治疗反应
1、声带情况
2、胸部CT
3、炎症标志物变化情况
4、曲霉三联检
六、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
喉曲霉病，气管支气管和肺曲霉病可能
冠心病；高血压病；腰椎间盘突出
诊断依据：
老年女性，急性病程，以咽痛、声嘶、咳嗽咳痰、气急为主要表现。多次喉镜检查示“双侧声带肿胀明显，多发结节，表面见增厚白膜伴糜烂”，胸部CT示“两上肺多发斑点斑片影”；血沉、CRP等炎症标志物升高；T-Spot阴性，痰找抗酸杆菌阴性，痰培养为大量曲霉菌，GM试验阳性，入院后痰标本二代测序检出烟曲霉核酸序列。多种抗菌药物治疗无效，但两性霉素B雾化吸入联合伏立康唑全身给药方法，声嘶和咳嗽症状明显改善、喉镜示声带病变明显好转，炎症标志物基本降至正常，故“喉曲霉病”的诊断可以成立。患者喉镜检查，透过声门，遥见气管腔内壁表面，也有白色物覆盖，提示曲霉病累及气管支气管可能。患者胸部CT示两上肺多发斑点斑片影，抗感染治疗后病灶较前也有所吸收，综合分析，本患者很可能合并“气管支气管和肺曲霉病”。由于患者高龄，有严重冠心病和近期心绞痛发作，采用支气管镜检查来明确气管支气管和肺曲霉病的诊断，风险太大，故未能进行。
病程中，患者突发胸闷气促加重，cTnT、proBNP升高，心电图示房颤伴T波改变，尤其是冠脉CT造影示“左主干及冠脉三支斑块，左旋支局部管腔重度狭窄，余管腔轻中度狭窄”，故冠心病诊断明确。
七、经验与体会
原发性喉曲霉病，是曲霉病中罕见的类型。文献报告的病例中，多与皮质激素吸入治疗、喉部放射治疗、暴露大量曲霉孢子的环境等因素有关。临床上喉曲霉病极易误诊和漏诊。患者大多表现为声嘶、咳嗽，甚至上气道梗阻症状。有建议对于长时间皮质激素吸入治疗的哮喘病人，出现较明显声音嘶哑时，需做喉镜检查，发现声带可疑病变应做活检和真菌培养以明确诊断。本例高龄患者，经常有垃圾及潮湿环境暴露致大量曲霉孢子吸入风险。入院时查体见可疑三凹征，喉镜见声带满布白色结节状物和坏死白膜，因起病较急，病情危重，未行声带组织活检，根据痰培养曲霉菌和mGNS检出烟曲霉核酸序列，我们双管（伏立康唑静脉点滴和两性霉素B雾化吸入）齐下，积极予以抗真菌治疗，获得了较满意的治疗效果。
气管支气管曲霉病，也属于较少见的类型。有报告6.9%的肺曲霉菌病可合并气管支气管感染，约75%为烟曲霉感染。基于组织病理学，可分类为假膜形成、梗阻及溃疡，确诊依赖于组织病理学及培养结果。研究表明，气管支气管曲霉感染的常见高危因素：实体器官移植、血液系统肿瘤、中性粒细胞减少、长期服用激素及COPD。侵袭性曲霉感染的治疗，根据IDSA及ATS指南，起始治疗推荐伏立康唑单药，效果不佳者，推荐两性霉素B、棘白菌素类及联合用药。
关于两性霉素雾化吸入，目前仅有限的病案报道，多用于难治性及危重侵袭性曲霉感染的患者。尽管吸入两性霉素B在免疫抑制患者的侵袭性肺曲霉感染中发挥了一定作用，但是关于具体使用剂量证据较少。曾有报道，对于长期激素治疗的ABPA患者用药方法为：两性霉素B脂质体25mgbiw2周，25mg qw维持6周。难治性曲霉肺脓肿的使用剂量：两性霉素B 脂质体 50mg bid。本例患者予以两性霉素B (起初5mg qid，后改为10mg bid) 雾化吸入，2周后病情明显缓解，为两性霉素B局部用药的有效性和安全性提供了良好的临床实践案例。
该患者病程中共行三次曲霉血清学检测，1-24GM试验阳性，1周后随访GM试验转阴，烟曲霉IgM和IgG呈弱阳性，2周后随访曲霉三联检均为阴性。GM试验多用于诊断侵袭性曲霉菌病，曲霉抗体检测多用于慢性肺曲霉菌病、ABPA等，检测结果受到患者的免疫状态、病情变化及抗真菌治疗的影响，本例患者在治疗过程中随访曲霉血清学变化，表明曲霉治疗有效，患者病情由急性趋于慢性，从侧面表明，曲霉血清学结果虽不能作为确诊依据，但是对患者病情的动态监测具有一定意义。
[1]Primary Aspergillosis of theLarynx. Case Rep Otolaryngol. 2016;2016:1234196. doi: 10.1155/2016/1234196.
[2]Primary aspergillosis of vocalcord: Long-term inhalational steroid use can be the miscreant. Biomed J. 2015Dec;38(6):550-3. doi: 10.1016/j.bj.2015.09.001.
[3]Use of nebulised liposomal amphotericin Bin the treatment of Aspergillus fumigatus empyema. Thorax 1995;50:1321–1323.
[4]British Society for Medical Mycology bestpractice recommendations for the diagnosis of serious fungal diseases. LancetInfect Dis. 2015 Apr;15(4):461-74. doi: 10.1016/S1473-3099(15)70006-X. Epub2015 Mar 12
上海中山医院感染病科
特需专家、普通和专病门诊时间
特需专家门诊(东院区：斜土路1609号)
胡必杰教授：周一下午、周三上午、周四上午
潘珏主任医师：周二下午、周四下午、周五上午
感染病科普通门诊（西院区：医学院路136号）
周一至周五全天
肺外结核专病门诊（西院区：医学院路136号）
周一、周三、周五下午
中山感染探案系列：
每周一晚
上海复旦大学附属中山医院感染病科与你不见不散！
图文编辑：小小