中华骨髓库医疗服务部领导参观北京陆道培医院丨2019 ASH 陆道培医院多项研究成果亮相国际舞台
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2019 ASH
陆道培医院多项研究成果亮相国际舞台
2019年12月7日-10日，第61届美国血液学协会（ASH）年会在美国奥兰多盛大召开。本届ASH年会上，陆道培医院共有4项研究成果入选口头报告，6项研究成果入选壁报展示。这是国际血液肿瘤学界对陆道培医学团队在血液肿瘤临床研究方面的充分肯定，表明这些研究目前处于世界前沿水平。这里小编对这6项壁报进行总结，供大家参考学习。
Janus激酶/信号转导子和转录激活因子（JAK / STAT）通路在炎症和免疫中起关键作用，并介导免疫和肿瘤发生的相互作用。约40％的T细胞大颗粒性淋巴细胞白血病（T-LGLL）患者中发现了体细胞STAT3激活突变，其中大多数位于编码Src同源2（SH2）域的外显子21上，导致异常STAT3蛋白活性增加以及其转录靶点的上调。而胚系STAT3激活突变携带者可发生婴儿期发病的多系统自身免疫性疾病1（ADMIO1，#MIM 615952）。这两种疾病都很罕见，至今报道和相关研究都很少。
本研究报告了一个STAT3突变致病的家系：其中包括一个先证者，是一个六岁的女孩，主要表现为血小板减少症和淋巴结病；她的父亲被诊断为T-LGLL伴纯红细胞再生障碍性贫血，而在病程之前或过程中没有自身免疫性疾病。该家族的全外显子测序和家系分析显示，该先证者携带的胚系STAT3 c.833G> A / p.R278H突变来源于她的父亲；而他的父亲携带新发生的STAT3 c.833G> A / p.R278H突变，在发生淋巴瘤时继发了FLT3- ITD突变。通过单细胞RNA测序，研究者详细分析了伴胚系STAT3 c.833G> A / p.R278H突变的各系淋巴细胞的基因表达谱情况，揭示了JAK / STAT通路异常活化的特征。
研究者全面阐述了先证者的免疫表型，并阐明了导致T细胞白血病发生的父亲遗传变异，为这两种罕见疾病带来了新见解。
本项回顾性分析对替代供者造血干细胞移植（HSCT）治疗遗传性骨髓衰竭综合征（IBMFS）的效果进行了探讨。研究纳入在陆道培医院单中心进行替代供者HSCT治疗的42例IBMFS患者，包括27例范可尼贫血（FA）、7例先天性角化不良（DC）和8例重度先天性中性粒细胞减少症（SCN），患者均接受了特异性预处理方案。结果显示，所有患者的总生存率为76.1％，FA、DC、SCN患者的总生存率分别为72.4％、100％和53.0％。100天急性GVHD的累积发生率为48.1％，慢性GVHD的1年和3年累积发生率分别为35.0％和69.3％。
总体而言，替代供者和疾病特异性预处理方案HSCT治疗IBMFS显示出良好的预后，尤其对于DC患者，效果显著。染色体断裂实验阳性是范可尼贫血移植后预后不良仅有的独立危险因素。
t(12;22)(p13;q12)易位是一种罕见但具有重现性的血液恶性肿瘤染色体异常，涉及ETV6和MN1基因。该染色体易位的致病机制和近一半病例缺乏融合基因的事实仍然不清楚。本研究对2782例初诊AML和MDS患者进行G显带核型分析，共检出t(12;22)(p13;q12)易位8例，t(12;17;22)(p13;q21;q12) 1例（男6例，女3例）。研究显示，t(12;22)(p13;q12)易位髓系肿瘤发生率约千分之三。这些常规化疗效果差，但可显著获益于异基因造血干细胞移植。该研究还通过基因组分析，提出t(12;22)(p13;q12)易位的致白血病作用可能在于增强子易位导致的MN1过表达与易位断裂导致的ETV6单倍型不足的协同机制，而非MN1-ETV6 / ETV6- MN1基因融合这种常规的模式。
系列不清的急性白血病（ALAL）临床少见，包括急性未分化白血病（AUL）和急性混合表型白血病（MPAL）。由于病例少见，至今对于这组疾病的遗传学特征研究尚不充分。研究者通过对分子特征的深入分析，发现了ALAL不同亚型之间的遗传差异，并研究了不同亚型中独特的基因突变模式。在分析基因异常的协同作用时，研究者发现SET-NUP214和PHF6；FLT3和RUNX1；BCR-ABL1和RUNX1常具有共现性。研究数据显示SET-NUP214融合基因在ALAL中具有较高的阳性率，并且具有独特的伴随基因突变和临床特征。临床资料显示即使采用异基因造血干细胞移植治疗，SET-NUP214阳性ALAL患者的预后仍然非常差，复发风险很高。该研究首次提出SET-NUP214阳性的ALAL可作为一个独特的分子亚型。
第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）普纳替尼（ponatinib）对所有常见的BCR-ABL1激酶结构域（KD）单个突变均具有活性，包括高度耐药T315I突变，也成为很多T35I突变患者的新的治疗希望。但仍有部分患者使用普纳替尼又发生继发耐药，但相关的耐药突变规律报道尚少。研究者对3名发生普纳替尼临床耐药的BCR-ABL1阳性白血病患者的连续样本进行了BCR-ABL1 KD突变的新一代基因测序（NGS）检测，以探索普纳替尼突变的动态变化。
研究者发现，在这3个病例里，所有最终占优势的普纳替尼耐药突变（Q252H / T315I，D276G / T315L和T351I / F359V）都是T315复合突变，其源自T315I或具有其他突变事件的其他原始突变。T315L / M突变以及由T315和其他KD突变共同作用的复合突变可能是普纳替尼耐药的主要部分。这3名患者的耐药突变的动态观察增加了目前对普纳替尼临床耐药的认识。这3名患者全部都发生了普纳替尼的毒性副作用，必须中断或降低剂量，这也为耐药突变的发生提供了有利的机会。
晚期难治/复发急性白血病的预后非常差，即使采用挽救性allo-HSCT也是如此。研究一种新的移植方案以实现快速植入和快速移植物抗白血病（GVL）效应至关重要。
本研究对30例难治性/复发性急性白血病晚期患者进行了挽救性单倍体相合（haplo）-HSCT。研究显示，在结合大剂量的清髓预处理和挽救性haplo-HSCT的情况下，通过在移植的第6天向受者回输另外未经处理的供体PBMNC，可实现植入时间短（移植物植入的中位时间为13.5天，中性粒细胞和血小板移植物植入的中位时间分别为13天和10天）而无移植失败，并且GVHD发生率（急性GVHD 34.5％，其中Ⅲ级、Ⅳ级分别为10%和7％；局限性慢性GVHD 21.4％）、感染率较低。更重要的是，90％的患者在中位随访期为6个月时仍可以保持DFS。
2019年第61届美国血液学会（ASH）年会于12月7日在美国奥兰多拉开帷幕。ASH年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际盛会之一，每年都吸引来自全球100多个国家（地区）的近3万名血液学专家、学者以及医疗专业人士参会。本届年会有来自中国血液学领域35项研究成果入选口头报告、超百篇报告摘要入选壁报展示。
作为全球最活跃的造血干细胞移植中心之一，陆道培医学团队始终紧跟国际血液病研究发展前沿，近年来在CAR-T细胞治疗领域持续深入开展临床试验，截止今年11月底已完成700余例患者入组CAR-T临床试验，疗效显著。今年再次组队在陆佩华院长的带领下携最新研究成果亮相大会，与行业专家广泛交流，深入探讨。
本次大会，陆道培医学团队共有4项研究成果入选口头报告，6项研究成果入选壁报展示，学术成果斐然。作为研究报告的通讯作者和第一作者，陆佩华院长、张弦主任代表医疗团队作口头报告，其中2篇口头报告（摘要号：224、284）荣登“ASH Highlights”，备受瞩目。
陆佩华院长在CART主会场作报告
通讯作者：陆佩华；第一作者：杨君芳，陆道培医院 摘要号：284
“Anti-CD19/CD22 Dual CAR-T Therapy for Refractory and Relapsed B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia”
（CD19/CD22双靶点CAR-T细胞治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病）
报告内容：CD19 CAR-T细胞疗法在治疗B-ALL上显示出很好的疗效，但是一旦出现复发后，很多患者被观察到CD19抗原逃逸。为此，我院与亘喜生物团队合作开展了双靶点Dual CAR-T治疗的研究。CD22作为另一种白血病抗原标志物，在CD19阴性复发的B-ALL肿瘤细胞上表达。我们通过一项I期临床研究探索了CD19/CD22双靶点CAR-T细胞治疗复发/难治B-ALL的安全性和有效性。
结论：CD19/CD22双靶点CAR-T治疗复发/难治B-ALL的安全性和有效性很高，我们将入组更多患者长期随访进一步观察它和CD19单靶点CAR-T治疗的差异。
研究意义： CD19/CD22双靶点CAR-T疗法，使得曾经接受过CD19单靶点CAR-T细胞治疗出现复发的患者，或者是曾接受造血干细胞移植后复发的患者，有了再一次获得完全缓解的机会。而且CD19/CD22双靶点CAR-T的安全性很高，值得入组更多患者长期随访进一步观察它的长期疗效。
通讯作者：陆佩华，陆道培医院；第一作者：李建强博士 河北森朗生物技术有限公司 摘要号：54
“Surface Density of CAR Molecules May Modulate the Kinetics of CAR-T Cells In Vivo”
（CAR分子的细胞表面密度在调控CAR-T细胞的治疗效果及不良反应发生中的作用）
报告内容： 本研究比较了不同启动子在CAR分子表达能力及功能活性的差异，发现MND启动子同EF1α启动子相比，不但能显著提高慢病毒的包装效率，降低药物开发及生产成本，而且可以降低CAR分子在T细胞表面的表达密度。体外研究发现：一个细胞上CAR分子的数量会影响CAR-T细胞到对靶细胞的反应强度，在保证杀伤效果的前提下，CAR表面分子数量越低，对靶细胞发生应答后分泌的细胞因子数量就越少。我们假设不同启动子引导的CAR-T细胞在调控细胞因子风暴严重程度上会有差别。通过一个双臂对照临床研究证实，以MND作为启动子的CAR（1904B），和以EF1α（1904A）作为启动子的CAR具有相同的临床治疗效果，而发烧程度、体内细胞因子水平、CAR-T的体内扩增等指标都建议1904B可能会提高治疗的安全性。
张弦主任在CART主会场作报告
通讯作者：陆佩华；第一作者：张弦, 陆道培医院 摘要号：224
“Analysis of Factors Predicting Treatment Response of 254 Patients Who Received CD19-Targeted CAR-T Cell Therapy for Relapsed/Refractory (R/R) B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL)”
（254例接受CD19靶向CAR-T细胞治疗复发/难治性急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)患者治疗反应预测因素分析）
报告内容：通过254例CD-19 CAR-T治疗难治复发B-ALL病例分析，结合患者临床特征和CAR-T产品的特征，经过单变量及多变量分析得出：女性，具有TP53突变的患者，以及相较于4-1BB使用CD28作为共刺激域的CAR-T治疗，CAR-T后不缓解的几率更高。
陆佩华院长和张弦主任口头报告结束后，在会场外有很多专家围拢过来提出各种问题，大家对我们的研究成果表示赞许！参会的美国斯坦福大学医学院的儿科团队，对两位讲者说：你们的数据很振奋人心。
随后几天，陆道培医学团队还有一个口头报告将展现在ASH大会上。
通讯作者：陆佩华；第一作者：杨君芳，陆道培医院 摘要号：825
“A Feasibility and Safety Study of A New CD19-Directed FAST CAR-T Therapy For Refractory and Relapsed B-ALL”
(CD19 FasT CAR-T细胞治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病的安全性和可行性研究)
报告内容：CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在B-ALL显示了很高的疗效。然而，其治疗潜力仍可进一步挖掘。另外，传统的CAR-T疗法成本高且流程冗长确实限制了其临床应用。我院与亘喜生物团队合作开展了一种新的FasT CAR-T治疗的研究，使得更多的病人可以从中收益。FasT CAR-T制备时间从传统的9-14天缩短至一天，成本因此大大降低。FasT CAR-T的临床前研究结果喜人，我们通过一项Ⅰ期临床试验，以评估FasT CAR-T治疗复发/难治B-ALL的安全性和可行性。
结论： FasT CAR-T细胞治疗难治/复发B-ALL临床上安全且有效，未来应用前景广泛。
研究意义：FasT CAR-T作为新型治疗方法，解决了传统CAR-T治疗存在的一些问题，它能在1天内实现细胞的制备，缩短了生产时间，降低了成本，甚至减少了患者住院时间，尤其是对于疾病进展快速的患者更是减少了等待治疗的时间。而且FasT CAR-T细胞扩增更强，对于肿瘤的效能更高，目前在临床上也显示了很好的疗效和高度的安全性，我们将长期随访来进一步探索它的应用。
陆道培医学团队在异基因造血干细胞移植、CAR-T细胞免疫治疗、CAR-T后桥接移植、免疫治疗联合靶向药物治疗和MICM检测等方面取得的良好疗效和成熟经验吸引了来自世界各地血液学专家的目光。
陆道培医学团队代表在2019ASH大会合影
行路致远，上下求索——近十年来，陆道培医学团队从未缺席血液领域的国际顶尖会议，“道培好声音”陆续出现在国际学术舞台，这是我们医学团队长期努力和坚持的结果。每年一度的美国ASH盛会，对全世界的血液领域的医学机构来说，是一次学术机遇也是一次检阅。作为一家集临床、科研、教学于一体的医疗集团，陆道培医学团队始终秉承并弘扬陆道培学术思想，不断完善道培体系，用高水平的科研实力和临床技术，始终站在科研与学术的最高峰。
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