低血容量伴周围水肿： What is wrong?
低血容量伴周围水肿：What is wrong?
简介
液体通常在血浆和间质空间之间自由交换，并主要通过淋巴系统回流。这种平衡可能会被疾病和药物所扰乱。在炎症性疾病状态下，如脓毒症，液体从间质空间到血浆的回流似乎非常缓慢，这促进了众所周知的低血容量、低白蛋白血症和周围水肿的三联征。同样，全身麻醉，例如，即使没有机械通气，也会增加输注晶体液在血管外腔缓慢平衡的部分的积累。在此，我们将液体动力学试验的数据与以前没有联系的炎症、间质液体生理学和淋巴病理学的机制结合起来，对常见的和临床上相关的循环系统失调的例子进行了综合的新解释。实验研究表明，两个关键机制有助于低血容量、低白蛋白血症和水肿的结合；（1）炎症介质（如TNFα、IL-1β和IL-6）急性降低间质压力；（2）一氧化氮诱导的内在淋巴泵的抑制。
书籍广告
介绍
临床医生经常遇到低血容量和周围水肿的情况。在健康人中，补偿机制包括血管外液体的淋巴回流和经毛细血管的 Starling力共同作用，通过增加血浆容量来减轻水肿。当这种情况发生时，治疗是一个挑战，因为使用利尿剂可能会使低血容量恶化并导致低血压，而输液会使水肿恶化。对这种令人困惑的情况最常见的解释是，由于内皮糖萼层的损伤，毛细血管的渗透性增加。然而，毛细血管渗漏的增加通常会加速淋巴流动，使体液量之间的平衡正常化，甚至可能增加血浆白蛋白浓度（"间质冲洗"）。
本文讨论了炎症性损伤和某些药物如何通过毛细血管渗漏增加以外的机制干扰输注的晶体液在血浆和间质空间之间的正常交换。我们的评论集中在液体和蛋白质的淋巴回流减少可能会造成低血容量、低白蛋白血症和周围水肿。导致淋巴回流不畅的病理生理学可能涉及间质静水压（Pi）的降低或淋巴平滑肌细胞内在收缩力的失效。这些机制与肿瘤引起的淋巴阻塞、隔间综合征期间的压迫和胸导管流出的阻力明显不同。
容积动力学模拟
容积动力学是一种宏观方法，对研究全身液体分布不均很有用。基于容积动力学理论的模拟证实，即使在毛细血管滤过正常且无其他病理生理障碍的情况下，淋巴流的抑制也可能造成液体和白蛋白分布的明显紊乱（图1）。这个模型和我们对解释低血容量和外周水肿的证据的综合，主要集中在血浆和间质空间（以及重要的是其中的子舱）之间的分布变化。这种分析与张力和非张力血浆体积之间的宏观变化形成对比，后者是仅发生在血管腔内的血流动力学失调的一部分。
图1，计算机模拟的血浆（A）、血管外空间（B）和血浆白蛋白浓度（C）在30分钟内输注30毫升/公斤，然后在1小时内输注15毫升/公斤的醋酸林格氏剂/乳酸盐时的体积膨胀。百分比意味着液体和白蛋白的淋巴回流受到限制的程度。白蛋白动力学假设每小时毛细血管渗漏5%的血管内池，在稳定状态下，完全由淋巴流返回，并且不受液体负荷的影响。体积动力学参数取自清醒和麻醉病人的混合群体。每克白蛋白被模拟为结合了10毫升的液体。血管外体积膨胀不能被分为快速和缓慢交换的池子，因为不知道淋巴来自哪个池子。
第三液体间隙
20年前在羊身上进行的容积动力学研究表明，血浆和间质液体容量之间的正常平衡被异氟醚麻醉所干扰。Brauer等人发现，输注的0.9%生理盐水从动力学系统中消失的时间远远超过了尿量，并被认为进入了一个未定义的 "第三间隙"。一项后续研究显示，异氟醚而非机械通气是造成这种不明液体的原因。随后对接受甲状腺手术的人的研究报告称，异氟醚和丙泊酚麻醉在类似的程度上排除了大量分布的液体被重新吸收到血浆中。这时，很明显，间质包含两个动力学液体池，一个是快速交换的，另一个是与血浆平衡较慢的，后者很难通过群体动力学分析以外的方法进行量化。
抑制尿液排出
麻醉也会减少尿量。Norberg等人证明，异氟醚使麻醉但自主呼吸的志愿者的尿液排泄率常数（k10）降低了50%。一项对有意识的和麻醉的机械通气的人类的研究将k10的降低归因于低动脉压。有趣的是，麻醉引起的尿液排泄的减少与缓慢平衡的间质液池中的液体积累成反比。
间隙空间：结构-功能
输注的晶体液在血浆容积（3L）和间质空间的可膨胀部分之间分布，半衰期约为25-30分钟。容积动力学确定了间质空间中的两个液体区间，它们与血浆平衡，但速度不同。快速交换池的大小与血浆体积相似。然而，我们小组未发表的数据表明，当输注几百毫升时，慢速交换池的可膨胀体积可以忽略不计，而输注更大体积的林格氏液则会逐渐扩大容量。在炎症状态下，慢速交换池扩大得更多，变得比生理上可能的更大，这表明液体可以被束缚或封存在慢速池中。这种宏观观点是否与解剖学和生理学上对间质空间的研究一致？
最近在间质空间的结构特征方面的进展揭示了许多复杂性。透明质酸（HA）填充了大部分的间质空间并形成了凝胶相。最近的一个发现是间质空间在组织和器官边界的广泛连续性，允许自由液体的长距离移动。淋巴管的作用是清除间质空间的液体和蛋白质，使间质空间保持相对干燥，因此，决定了间质液体的压力（Pif，图2）。淋巴系统起源于初级淋巴管，它具有高度的渗透性，使间质液体和蛋白质容易进入淋巴系统。初级淋巴管合并为较大的次级淋巴管，然后合并为集合淋巴管，后者具有赋予收缩力的周向淋巴平滑肌细胞和限制单向流体流动的内皮内衬瓣膜。淋巴管通常在动脉-静脉束附近发现。
图2，A 人体真皮组织学显示透明质酸染色（HA，棕色），毛细血管、小动脉和静脉的血管内皮细胞（CD34，品红色）和淋巴管（LYVE-1，茶色）。注意表皮中细胞间的HA和乳头状真皮中丰富的HA充满间质空间。淋巴管（）在乳头状真皮中很常见。B 网状皮层。密集的HA染色见于血管周围束和细胞间空间的填充。淋巴管（）在网状真皮中不常见。E=表皮，PD=乳头状真皮，RD=网状真皮。
间质空间中的液体包括自由液体和与凝胶相联系的液体。胶原蛋白和其他丝状基质蛋白的纤维和束形成了一个格子，将大多数血清蛋白排除在外，形成了 "排除容积"，例如，血清蛋白不能藏身的总液体容积。这将血清蛋白限制在凝胶相外的一小部分自由液体中，在某些区域胶体渗透压可能比预期的要高。
大分子上的表面电荷会吸引电解质，从而促进蛋白质和蛋白多糖施加的净渗透力，这一过程称为吉布斯-多南平衡。Donnan 渗透压对Pif的影响约占凝胶相关影响的三分之一到二分之一。然而，大多数临床相关的晶体输液只在其电解质成分上略有不同，对液体动力学几乎没有影响，因此，对间质液压力没有明显的影响。细胞外蛋白多糖对电解质缓冲的作用仍然是一个未确定的假设。
全身麻醉期间的液体分布
全身麻醉会造成中度严重的液体分布不良，这主要是由于对容量扩张的利尿反应的强烈抑制。 麻醉引起的动脉压下降使气压感受器失去负荷，这反过来又激活了肾交感神经。这些神经增加钠和水的重吸收，并引起肾脏血管收缩，所有这些都导致尿量减少（图3）。
图3，静脉注射15毫升/公斤的缓冲林格液30分钟后再注射10毫升/公斤，60分钟后在（A）血浆（B）血管外空间和（C）尿液之间的分布情况，取决于一个体重65公斤的人（总体积1620毫升）是否有意识或处于全身麻醉状态。根据157名有意识的志愿者和85名麻醉病人的体积动力学参数进行模拟。血管外扩张是快速和缓慢平衡的液池之和
全身麻醉期间的另一个发现是，液体分配到缓慢平衡的间质池中的速率常数增加。确切的机制尚不清楚，但一种可能性是，低尿量保持了中心（血浆）容积的扩大，因此毛细血管静水压（Pc）较高，迫使液体进入缓慢交换池。这一点得到了观察的支持，少量的晶体液（15分钟内300毫升）主要是扩大血浆容积，而较大的输液量，加上尿量受限，促进了双指数血浆稀释曲线的发展，表明了图3所示的缓慢发展和突出的血管外分布。相比之下，适度的容量负荷与及时的利尿反应产生了单指数曲线，其中单一的液体空间达到了血浆体积的两倍，这可能代表了血浆和快速平衡的液体池的总和。
一个补充性的假设是，全身麻醉启动了炎症期间发生的温和形式的间质分子事件。这些事件详见下文，但包括由于间质静水压（Pif）的降低而导致液体在凝胶相中的封存，以及对淋巴泵的抑制。最近的一项发现间接地支持了这一假设，即从全麻醒来后，从间质到血浆的回流不畅的情况会持续几个小时，而交感神经引起的对容量扩张的利尿反应的抑制几乎瞬间就能解决。
淋巴系统中的液体流动
游离的间质液进入淋巴系统是由两类组织力推动的：外在的和内在的力。外在力来自于组织运动，例如，骨骼肌收缩、呼吸、蠕动、动脉搏动和外部按摩。所有这些动作都会增加组织压力。主要的淋巴管是毛细血管样的结构，其壁是由松散的内皮细胞构成的，它对增加的组织压力作出反应而打开，使液体进入淋巴管。压缩衣有助于通过增加组织压力将液体推入初级淋巴管。
内在力指的是淋巴平滑肌细胞的收缩力。淋巴平滑肌细胞具有平滑肌和心肌细胞的特征，它表现出自发的收缩和收缩力，这些收缩力受前负荷、后负荷和收缩性的调节。在与单向阀的配合下，内在的淋巴泵（速率和收缩力）决定了淋巴流速。
严重疾病时回流不畅
有一些临床情况，容积动力学研究表明，液体从间质到血浆的回流（可能通过淋巴管）严重减少。这些情况是 "经尿道切除综合征"（在猪身上研究）、脓毒症（绵羊）和子痫前期（人类）。这三种情况都以低血容量、低白蛋白血症和周围水肿为特征。有很多证据表明，在急性炎症期间，如脓毒症和烧伤，炎症分子通过减少Pif，在液体分布不良方面发挥了重要作用。为了详细讨论这些发现，我们首先对决定Pif的因素进行简要回顾。
间质液压力（Pif）
在20世纪60年代中期之前，认为Pif与大气接近零或稍微正值。盖顿和同事测试了广泛的实验条件，并一致测量出在-3至7毫米汞柱的范围内负的Pif，最近报道为-2至-3毫米汞柱。负的Pif是由凝胶相中胶体产生的浸润（吸附）压力维持的。此外，间质空间受纤维母细胞介导、整合素依赖过程产生的拉伸应力的影响。
上述机制保持了间质空间的干燥，并保持了非常低的自由液体的体积，有人认为它只占间质体积的1%。剩余的间质液体被束缚在凝胶相中。相比之下，容积动力学分析表明，自由液相（也可能包括淋巴体积，全部或部分）通常与血浆的体积大致相同。然而，在炎症条件下，它可能占据较小的空间，因为更多的液体被封存在缓慢交换的池中。
产生负Pif的机制
对淋巴衰竭期间的间质压力和容积的分析主要来自对皮肤的研究，因为皮肤是人体最大的器官系统之一，估计可容纳约3L的液体，仅次于占约20L的骨骼肌。周围水肿通常在皮肤中最早观察到，真皮和皮下的间质空间在组织学和生理学方面都有很好的特征。
静脉注射脂多糖或炎症分子，在某些情况下，直接注射到皮肤上，可以在几分钟内将Pif从-2mmHg降低到-7.5到-10mmHg之间。烧伤时Pif下降得最厉害，有报告说Pif值达到40mmHg或更高。这种压力变化将血管内的液体吸入间质空间，进一步减少了淋巴流动。这怎么会发生呢？
间质空间受细胞-胶原相互作用和特别是整合素介导的张力力作用。基底张力力量设置了压力-体积关系。当组织切除并放置在等渗盐水中时，由于这些张力力的丧失，组织会扩张。Reed等人的一系列论文表明，炎症介质降低了Pif的值，使其更为负数。许多细胞因子逆转整合素-胶原结合，包括组胺（肥大细胞脱粒和化合物48/80）、PAF、TNFα、IL-1β、IL-6、LPS和IFN-γ （图4）。
图4，间质空间在正常状态下（左侧）和炎症期间（右侧）被表示。间质空间通常被间质成纤维细胞和胶原纤维之间的整合素依赖性结合所收缩（张力由双头箭头表示），诱发间质压缩。在正常状态下，间质空间在淋巴清除的作用下保持 "干燥"，基线压力（Pif）在-2至-7cm H2O的范围内略为负值。淋巴清除依赖于淋巴平滑肌细胞泵的活动和功能性单向阀。炎症期间，细胞因子诱导成纤维细胞依赖性的松弛和整合素-胶原蛋白复合物的分解，促进间质扩张和更多的负压（-10至-40cm H2O）。炎症期间产生的一氧化氮对淋巴平滑肌细胞有直接的抑制作用，以减少淋巴平滑肌收缩的速度和力量；淋巴对液体和蛋白质的清除减少导致水肿（右下）。
这一机制也在体外使用混入胶原蛋白凝胶的成纤维细胞进行了研究。成纤维细胞通过细胞表面的整合素与胶原蛋白结合，整合素作为细胞的细胞骨架和胶原蛋白之间的蛋白质联系。整合素由α-和β-亚基的异源二聚体组成，两个亚基都有不同的成员。有四个与胶原蛋白结合的整合素：α1 β1、α2 β2、α10 β1、α11 β1 。成纤维细胞通过整合素与胶原蛋白的结合产生拉力，从而收缩间质空间。整合素中和的单克隆抗体在皮内注射时可降低Pif，从而证明了整合素在降低Pif过程中的作用。
在急性炎症期间，Pif有一个双相的变化。首先，由于细胞因子依赖的间质松弛导致拉伸力的丧失，Pif变得更加负值。这种扩张迅速发生，随之而来的更负的Pif增加了液体滤过，并将液体从毛细血管吸收到间质空间。Pif开始时是轻微的负压（-2至-7cmH2O），并可能变成深度负压（-10至-40cmH2O）。在烧伤后的头6-8小时内，这种转变可导致危及生命的低血容量，但在所有与急性炎症有关的情况下，Pif的负性变化可能最初会在不同程度上被诱发。血浆中HA和糖胺聚糖的存在表明，间质扩张也与基质碎裂有关。这一过程的第二阶段--由间质体积扩张主导，使Pif向零移动，此时间质容量扩张的顺应性特征停止了。
淋巴衰竭
如果淋巴泵受到损害，间质水肿和低血容量就会加重。在脓毒症和持续的炎症状态下，可能由诱导性一氧化氮合成酶（iNOS）产生的一氧化氮（NO）水平增加，抑制了淋巴平滑肌细胞的泵送，从而导致了淋巴衰竭。富含白蛋白的淋巴回流缓慢可能是炎症期间白蛋白分布不良的原因，因为腹部大手术和脓毒症期间白蛋白的合成率是正常的。此外，实验室实验表明，麻醉药物抑制了淋巴泵的作用。
低Pif和不良的淋巴泵的联合作用大大扩展了间质空间。随着间质被液体填满，Pif沿其压力-容积曲线向更多的正值移动，最终接近零，从而减少了液体进一步流入的力量。在实验性热损伤期间，Pif从大体上的负值向零的转变发生在几个小时的时间段内。这些变化允许液体在几乎没有阻力的情况下进入间质空间，由于过量的自由液体导致间质结构的病理改变，例如，"点状水肿"。细胞之间出现充满液体的腔隙，甚至可能导致细胞缺氧。被包裹的器官的细胞骨架可能会被破坏，其严重程度因注入液体的类型而略有不同。
Pif的减少通过抽吸效应增加了毛细血管对血浆的渗漏，但不一定涉及毛细血管渗透性的改变。1964年，Arturson和Mellander研究了二级烧伤对猫爪的影响，说明了这一点；他们发现受伤部位的血管内液体流失加快，但毛细血管过滤系数没有变化，该系数是衡量毛细血管通透性的一个指标。
毛细血管渗漏综合征
低血容量、低白蛋白血症和外周水肿发生在几种医学疾病中，一般归因于毛细血管通透性增加，正如Siddall等人所回顾的那样。脓毒症是 "类型模型"，但其他包括蛇咬伤、病毒性出血热、移植综合症和自身免疫性疾病。基于药物或免疫球蛋白的癌症疗法也可能诱发过度的毛细血管渗漏。这些情况通常伴随着细胞因子水平的增加，在癌症治疗中给予IL2、IL11和IL12作为治疗工作，甚至诱发了毛细血管渗漏综合征。
一个特殊的情况是罕见的特发性毛细血管渗漏综合征（Clarksons'disease），它以低血容量休克和点状水肿的发作为显著特征。克拉克森病与炎症无关，但克拉克森病患者的急性血清在实验系统中会增加毛细血管渗漏。多价免疫球蛋白是有效的治疗方法，但内皮的高渗透性也可以通过使用特布他林（一种β2受体激动剂）和茶碱来增加细胞内的cAMP来抵制。
身体器官的间质压力
我们的大部分分析都借鉴了皮肤的数据，在那里，Pif和压力-体积关系是相当容易干预的。在被包裹的器官中情况则不同。肾脏有一个广泛的专门的淋巴管网络，因其在肾脏内的位置而被命名。由于肾囊的存在，Pif会因肾囊外压、淋巴阻塞（转移）、全身静脉高压（如充血性心力衰竭）、输尿管阻塞和毛细血管通透性增加而迅速上升。实质性水肿已被认为会使帽状体和肝脏淋巴管塌陷，阻止淋巴外流，促使Pif进一步病理性增加。肾脏间质水肿和Pif增加，是急性肾损伤（AKI）的典型发现，通常与肾内淋巴衰竭的因素有关，可能是由于压迫性阻塞。
脓毒症是急性肾损伤的主要原因，其病理生理学包括炎症性细胞毒性介质、血流动力学紊乱、免疫细胞浸润和淋巴衰竭。败血症引起的改变与一氧化氮及其反应性氧化代谢物一样是主要的病理因素。
骨骼肌代表了另一个被包裹的器官系统，尽管更常见的原因是细胞肿胀而不是淋巴衰竭，但还是会出现隔间综合征。骨骼肌由纤维束组成，每个纤维束由结缔组织鞘包围。它们的淋巴管与其他淋巴管不同，因为它们缺乏淋巴平滑肌细胞。因此，骨骼肌淋巴流动的压力梯度仅由肌肉收缩产生的外在力量产生。由于纤维鞘的存在，任何细胞肿胀或毛细血管通透性增加和间质液压力增加，都会导致Pif迅速上升。淋巴管没有能力对间质液的增加作出反应，因为它们也被包裹着。
肠道可以同时出现水肿和隔间综合征。肠壁上有大量的白细胞，在急性炎症期间，产生高水平的一氧化氮和细胞因子。一般来说，腹部隔间综合征是由机械因素引起的渐进性组织水肿，其中部分包括淋巴功能衰竭。
肠系膜淋巴管排入胸腔淋巴管，随后进入左锁骨下静脉。中心静脉压的增加将减少淋巴流动的压力梯度，并可能加重周围水肿。通常与中心静脉压升高有关的疾病包括心力衰竭、门静脉高压、容量过负荷、正压通气和呼气末正压（PEEP）。然而，导致淋巴管搏出量开始减少的流出压力大约在10cmH2O以上，这可能导致淋巴管高压。淋巴管跨膜压力的持续增加可导致适应性反应，主要通过增加收缩率来改善泵送效率。然而，淋巴管不容易克服流出阻力的巨大变化。持续的肠系膜静脉高压最初会增加淋巴流量，但在几天的时间里，会减弱淋巴泵的作用.
宏观研究
所描述的微循环和分子事件可以在考虑到宏观分析的情况下进行解释。在过去的十年中，容积动力学研究通过使用速率常数kb来量化等渗电解质液体进入缓慢平衡的间质池的情况。在有意识的志愿者中，这个参数的值是进入快速液体池的速率的10%，大约是尿流率的25%。在全身麻醉期间，kb变得大约大50%，而且流量甚至可能超过尿液排泄量（图5）。
图5，用来区分两个间质液池的容积动力学模型。如果输注的液体在间质池中的分布很突出，可能会出现低血容量。
许多实验的汇集表明，液体离开缓慢平衡的液体池并返回血浆的半时间约为2小时，而快速平衡池的半时间接近10分钟（N = 233，未发表）。淋巴回路的运作就像一条 "电话线"，液体返回血浆的流量在几分钟内就会增加，以响应静脉注射液体的负荷。
在炎症状态下，液体在慢速间质池中持续存在的半时间要长得多。例如，对一组因胆囊炎或阑尾炎而接受手术的病人进行重新分析，甚至得出了缓慢平衡的液体阶段的负回流率。这一结果与烧伤中令人困惑的情况一致，即输液进一步降低了Pif。
Li等人通过注射脂多糖和穿刺盲肠诱发25只麻醉羊的脓毒症。一小时后，他们研究了在30分钟内输注20毫升/公斤的林格乳酸盐的容积动力学。总的来说，几乎没有尿液排泄，液体从间质到血浆的分布流速极小或为负数。完善的分析再次表明，从缓慢平衡的液体池中回流的速率常数达到了一个负值，这表明有抽吸效应。这种扩张是以牺牲快速平衡液相为代价的，它现在只占血浆体积的1/3。这些实验旨在区分四种儿茶酚胺对输注林格氏液分布的影响，但只有多巴胺显示出使明显病态的液体分布 "正常化 "的轻微能力。
Kwashiorkor是一种营养性疾病，与脓毒症有着共同的病理液体分布。低白蛋白血症是一个必然的发现，但不足以解释周围的水肿。最近，Gonzalez等人报道，血浆中lumican（一种间质基质蛋白）和金属蛋白酶-2（参与间质基质的分解）的浓度随着水肿的程度而增加。相比之下，内皮完整性的生物标志物（syndecan-1和hyaluronan）与水肿呈反向关系。这些发现表明，除炎症外，间质中的分子事件是病理性液体分布的原因。
局限
由于组织结合问题和药物代谢问题，当药代动力学数据被解释为生理学术语时，通常会给出警告，而这是经常需要的。容积动力学提供了液体的功能体积和速率，长期以来对血浆体积进行了合理的估计并对生理事件进行了描述。目前，这是了解与输液有关的全身动态事件的最佳方法。
我们的数据表明，快速平衡的液池对应于间质的 "自由液相"，可能是非常接近毛细血管的液体，而缓慢平衡的液池对应于 "凝胶相 "或远离毛细血管或淋巴的间质空间。我们的数据进一步表明，间质自由液相所占的体积通常比生理学研究所建议的1%要大，但当缓慢平衡液相膨胀时，体积也可能变得非常小，可能是由于压缩。
结论
我们回顾了分子和宏观证据显示，间质空间在以低血容量、低白蛋白血症和外周水肿为特征的病理液体分布的发展中起着积极作用。一个重要的途径包括由于炎症信号引起的整合素-细胞相互作用的丧失而导致凝胶相肿胀。这极大地降低了间质的静水压力，对血浆产生了吸力，延长了分布在间质中的液体的时间。一氧化氮的相关作用涉及对淋巴泵的抑制。这些事件反映在使用容积动力学的宏观研究中，它确定了一个快速交换液体的小型间质池和一个缓慢平衡的大池。全身麻醉会适度增加液体对缓慢交换池的吸收。炎症性疾病（胆囊炎和脓毒症）大大延长了输液在慢速交换液池中停留的时间，由此产生的肿胀部分是以快速平衡液池的大小为代价的。
来源：Dull. Hypovolemia with peripheral edema: What is wrong?. Crit Care 2023;27:206.斌哥话重症.
点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。