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#COVID-19
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▎药明康德内容团队编辑
去年六月的一天，Erik Soares de Araujo从巴西圣保罗家中的楼梯上滑落。他的妻子Thais Andrade急忙赶到丈夫身边，掏出一个便携式血氧仪。当时的巴西正经历着新冠疫情的冲击。Thais知道，从楼梯上滑落不是什么好征兆，而血氧水平低可以解释一切。仪器上显示的数字证实了她的担忧。和早上刚测量的数据相比，Erik的血氧水平一下子低了8个百分点！看着发烧的丈夫，Thais没有犹豫，直接呼叫了救护车……医院的检测结果显示，Erik的肺部已经出现了多处损伤，说明肺部已经遭受了新冠病毒的严重感染。医生推测Erik应该是在一周前感染上了新冠病毒。随后，Erik还被送进了ICU病房，在里面接受了数周的治疗。但在Erik感染到入院这段时间，与他共处一室，睡在一张床上的Thais似乎完全没有遭受病毒侵袭的迹象，血液检测也显示她没有感染过新冠病毒。
更引人好奇的是，Thais曾参加过一次学术会议，而会议上也曾发生过群体感染事件。即便暴露在病毒环境中，Thais同样逃过一劫。这些事实都指向一个不可思议方向：Thais对新冠病毒天然免疫，她身体内部的某种机制保护她不受感染。圣保罗大学遗传学教授Mayana Zatz给这种情况作出了一种特殊的定义，即Thais和Erik是一对“不协调夫妻”（discordant couples），他们一方会感染新冠，一方则完全免疫。
▲Mayana Zatz教授（图片来源：Wikipedia, CC BY 2.0）他们并不是特例。早在今年2月，Zatz教授就已经发现了差不多100对“不协调夫妻”。她觉得这不是一件小事，这些夫妻中的超级免疫者可能带有一些共有的遗传特征。Zatz教授认为，这些人之所以这么幸运，或许是拥有了天然的疾病抵抗基因（disease-resistance gene）。这并不是一个全新的概念。1905年，剑桥大学的植物学家Rowland Biffen发现一种隐性基因可以保护小麦免受条形柄锈菌的感染，首次提出了疾病抵抗基因。而对于人类影响更重大的是Δ-32基因突变的发现，它让一小部分人对HIV具有天然的免疫力。
▲HIV-1（绿色）和淋巴细胞（图片来源：Wikipedia, public domain，Photo credit：CDC/ C. Goldsmith）
故事还要追溯到1978年。当时，一名叫做Stephen Crohn的年轻人惊恐地发现，自己身边的朋友一个个死于不明原因的疾病，连他的伴侣也不幸中招。不过，上天似乎特别眷顾他——朋友和家人身上出现的奇怪病症从来没发生在他身上。但这不能简单靠幸运来解释了。科学家们不久后发现，Stephen身边的人感染的病原体是HIV病毒。照当时的理解，他绝无幸免的可能。但Stephen的确拥有抵抗HIV病毒的魔力。即便科学家们想在体外用HIV感染他的细胞，也一直无法成功。后续的遗传学分析发现，他的确拥有一个罕见的基因突变——CCR5基因上少了32个碱基，Δ-32突变也因此得名。CCR5位于细胞表面，是HIV入侵细胞的辅助受体之一。在那些CCR5发生Δ-32突变的人里，HIV无法顺利结合白细胞表面，所以无法感染这些免疫细胞。这类人非常罕见，在人群中的比例只有1%。Zatz教授认为，新冠“不协调夫妻”的情况表明新冠抵抗基因的存在。她招募了很多“不协调夫妻”志愿者，一共收到了约3000封邮件回复。根据来信者的情况，她挑选出了100位进行基因测序。
今年4月，她发表了初步研究结果，发现和免疫调控相关的基因可能在新冠超级免疫者中起到了重要作用。有意思的是，新冠超级免疫者大多数是女性。其中，和自然杀伤细胞（NK细胞）激活相关的基因的变化非常引人瞩目。在夫妻中，感染新冠一方的MICA基因表达量会升高，MICB基因表达水平会降低，NK细胞活性会更弱。而免疫者的基因水平则呈相反的趋势——由于一些突变，他们体内的关键基因表达量会出现不同，使得NK细胞活性更强，这也许帮助他们抵抗新冠病毒的感染。另外一些研究团队也用自己的方式在寻找新冠免疫基因。地球的另一边，西奈山伊坎医学院的Benjamin tenOever教授团队就曾使用CRISPR技术挨个敲除细胞里的基因，观察哪些基因被敲除后，细胞能够抵抗新冠病毒的感染。那些能够存活下来的细胞，显然被敲除了对病毒感染很重要的基因。
这项研究在今年初的《细胞》杂志上发表。研究人员们发现了一个叫做RAB7A的基因，它在细胞内的运输上有重要作用。阻止RAB7A的表达，新冠病毒结合细胞所需的ACE2受体就没有被运输到细胞表面，从而减少病毒感染细胞的概率。对Thais来说，是不是超级免疫者并没那么重要。如果共处一室的丈夫对病毒特别易感，那成为超级免疫者，也没有什么值得高兴。但对科学家们来说，这些超级免疫者的意义非凡。这些研究结果清楚地说明，就像HIV中发生的情况一样，一些基因突变的共同作用，可能造就了新冠病毒的超级免疫。更重要的是，在了解哪些基因突变能影响新冠病毒感染过程之后，科学家便有希望开发出针对性的新冠疗法。[1] A lucky few seem ‘resistant’ to Covid-19. Scientists want to know why Retrieved Sep. 18, 2021 from https://www.statnews.com/2021/08/23/lucky-few-seem-resistant-to-covid19-scientists-want-to-know-why-2/[2] The disease-resistant patients exposing Covid-19's weak spots Retrieved Sep. 18, 2021 from https://www.bbc.com/future/article/20210219-the-covid-resistant-patients-e-the-viruss-weak-spots[3] Immunogenetics of resistance to SARS-CoV-2 infection in discordant couples. Doi: https://doi.org/10.1101/2021.04.21.21255872[4] New Studies Find Evidence Of 'Superhuman' Immunity To COVID-19 In Some Individuals Retrieved Sep. 18, 2021 from https://www.npr.org/sections/goatsandsoda/2021/09/07/1033677208/new-studies-find-evidence-of-superhuman-immunity-to-covid-19-in-some-individuals本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
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