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随着医疗卫生等方面的进步，人类的平均寿命在过去几十年里不断延长。与此同时，老化带来的疾病也变得常见了，比如阿尔茨海默病。大部分不幸罹患阿尔茨海默病或是其他类似神经退行性疾病的患者，会出现记忆力越来越差、认知功能受损的症状，甚至最终发展为痴呆。然而，也有一小部分堪称幸运的患者，能够抵抗年龄和病理变化带来的认知衰退。尽管大脑显现出疾病特有的一些分子标志，但他们的实际认知表现要比病理变化所预期的更好。用研究人员的话来说，这些患者具有更强的“认知弹性”（cognitive resilience）。
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最近，麻省理工学院蔡立慧教授的团队找到了一种关键的蛋白质，这种蛋白质的活性或许可以解释认知弹性是怎么来的。研究人员在动物实验中，人为增强了这种蛋白在小鼠大脑中的活性，证明有助于阿尔茨海默病模型小鼠抵抗认知衰退。这一积极结果为开发新的疗法指出了方向，相关论文近日发表在《科学》旗下子刊Science Translational Medicine。
科学家们的这个新发现并非偶然，而是基于过去多年来研究人员和临床医生观察并证明的一个现象，那就是所处的环境越是丰富多彩，越能保护大脑。这里的环境丰富，包括社交活动、体力活动等多元化的刺激，被认为是激活认知弹性最有效的方式。在动物实验中，如果让小鼠生活在有很多玩具、活动空间更大的笼子里，它们的认知弹性也会优于那些生活环境单调的小鼠。因此，研究人员首先对这样两组生活环境不同的小鼠进行了详细的比较，排查它们的脑细胞中有哪些分子出现了显著的差异。鉴定出候选分子后，研究人员又在阿尔茨海默病患者和健康人群中进行了验证。
▲小鼠实验示意图：丰富程度不同的环境对认知表现有不同的影响（图片来源：参考资料[1]）一系列比较和分析后，一种名为MEF2的转录因子浮现出来。在丰富环境中生活的小鼠，神经元中这个转录因子的活性特别高；而在那些认知功能保持正常的阿尔茨海默病患者中，MEF2调节的下游基因有很多显示出表达增强，并且MEF2的转录活性高低可以强有力地预测患者终末期的认知表现。这些结果提示，MEF2的活性可能是调节认知弹性的一个关键因子。
▲两个队列的人类数据显示，大脑前额叶MEF2的表达量与整体认知功能之间有相关性（图片来源：参考资料[1]）
顺着这一发现，研究人员提出了一种提高认知弹性的潜在策略：增加MEF2的活性。作为概念性验证，他们在具有神经退行性病变的小鼠中过量表达了两种Mef2基因（Mef2a和Mef2c）。尽管这些小鼠的病理性tau蛋白——阿尔茨海默病的一种特征性病理蛋白——并没有因此消除，然而过量表达Mef2基因足以保护小鼠的神经元，减少了神经退行性疾病中常见的神经元过度兴奋。更醒目的是，它们在一系列认知测验中的表现也有所提高，表明MEF2转录活性增高对认知弹性有重要的促进作用。研究人员总结说：“这项工作能够指导新疗法的开发，以便促进认知健康，保护大脑免于遭受各种神经疾病的损害。”[1] Scarlett J. Barker et al., (2021) MEF2 is a key regulator of cognitive potential and confers resilience to neurodegeneration. Science Translational Medicine. 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
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