默沙东新冠小分子--机理与结构

近日默沙东的新冠小分子，Molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801)，临床结果较为振奋，这里也蹭个热点，简单看看其机理及complex结构。

同时对去年“人民的希望”，Remdesivir，机理及结构也顺带提及。

图1 Molnupiravir化学结构

Molnupiravir是个前药，体内经过图2转化，带上三磷酸。

图2 Molnupiravir在体内活化

下面进入正题。

Molnupiravir能够抑制包括新冠在内的很多RNA病毒，是通过给病毒RNA引入大量的突变，“瘫痪”病毒的基因组，遗传信息大量错误，无法正常执行任务。

具体如图3，当活化的Molnupiravir (图中橘黄色的M) 存在时，RdRp (RNA依赖的RNA聚合酶，可以简单理解为RNA复制酶) 会错误地将其添加到-gRNA里，然后以渗入了“M”的-gRNA为模板产生+gRNA (病毒基因组)，就会在里面引入大量的错误，包括渗入“M”及碱基“A”/“G”的转换。也就是说往病毒基因组中引入了大量的突变，病毒遗传信息被大量“篡改”，基本上完全失去正常功能。

图3 Molnupiravir往病毒RNA引入突变

Molnupiravir为什么能往病毒RNA引入突变 (造成碱基A/G转换)呢？这要从它的化学结构谈起。

因为它存在两种主要的互变异构体，下面分别称之为Imino-M及Amino-M。如图4，左侧Imino-M与碱基A互补配对，形成两个HB，右侧Amino-M与碱基G互补配对，形成3个HB。

图4 Molnupiravir两种互变异构体分别与A或G配对

众所周知，(除化学键外) DNA或RNA主要靠碱基堆积与HB配对两种作用力，正常情况A与U配对、G与C配对。而Molnupiravir不同的互变异构体，可以分别模仿U或者C，从而可以与A或者G配对。

已经有人解析出了“M”两种互变异构体分别与A或G配对的complex结构，PDB ID 7OZU & 7OZV，冷冻电镜结构，分辨率3.3 Å & 3.2 Å。如图5。

图5 Molnupiravir两种状态complex结构 (7OZU & 7OZV)

不同于Molnupiravir通过不同的互变异构体，往病毒RNA中引入A/G互换 (突变)，Remdesivir虽然也是核苷类似物 (也是前药)，也作用于RdRp，但机理细节并不相同。

图6 Molnupiravir与Remdesivir化学结构

Remdesivir也是在体内带上三磷酸，结构与ATP相似，除了碱基上N略有差异，主要是多了一个CN (图7左上角)。

正是这个CN，当RTP (活化的Remdesivir) 鱼目混珠进入RNA聚合酶，由于位阻，会“卡住”整个装配“流水线”，造成RNA不能继续合成，RdRp丧失功能。

如图7E/F/G/H所示，正常碱基 (灰色) 与Ser861 (蓝紫) 没有clash，正常通过，而RTP (橘色) 由于多了CN，就被“卡住”不能通过，从而阻碍了病毒RNA的复制。

图7 Remdesivir机理与结构 (7L1F)

总的来说，Remdesivir似乎疗效有限，不能真正担当“人民的希望”，而近日Molnupiravir又展露出希望，并且能口服也比Remdesivir (IV) 多出优势。

二者同为核苷类似物，靶点相同，但具体机理还有所不同。目前看Molnupiravir比Remdesivir似乎要好，但也需更多时日观察。“试玉要烧三日满，辨材须待七年期。”

参考

• Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis

• Remdesivir is a delayed translocation inhibitor of SARS-CoV-2 replication

• An emerging antiviral takes aim at COVID-19

• https://www.pharmazeutische-zeitung.de/molnupiravir-schuetzt-maeuse-vor-corona-infektion-und-covid-19-123635/

• https://www.stellapharm.com/molnupiravir-an-oral-antiviral-treatment-for-covid-19/

• Wikipedia

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