编者按：癌症治疗在过去十年已经进入了以PD-(L)1抑制剂为主导的免疫新时代。本报告在讲解龙头产品K药和O药争霸过程中一段鲜为人知的小插曲的同时，简要回顾了抗癌历史并介绍了两位华人科学家的杰出贡献。新药研发充满了不确定性。这给统计决策提供了绝佳的用武之地。如何客观地把握好前期临床数据，并将它们有机地融合到后期的临床试验设计及总体研发策略之中，是摆在新药研发人员面前的一个重大问题，也是一个中国新药研发行业需要提升的课题。主讲者计划从本报告开始，围绕这一主题由浅入深作系列报告，帮助读者更多了解统计在新药研发中独特重要的地位，揭开新药研发的神秘面纱。
美国统计学会 (ASA) Fellow，默沙东生物统计和决策科学部执行总监 (Executive Director) 五年前，也就是2016年的8月5日，一个看似普通的夏日星期五。忙碌了一周的美国东海岸居民们要么计划着全家去海边渡周末，要么准备着去和朋友们一起看当天晚上的里约奥运会开幕式。但对于华尔街来说，这一天有点不寻常。早晨一开盘，道琼斯成分股默沙东公司就上跳了15%！这可是一个市值一千六百亿美元的大型制药公司，怎么回事？翻遍互联网，默沙东没有发布任何利好消息。一阵困惑之后，市场分析员找到了答案。百时美施贵宝的一个三期肺癌临床试验失败了。而一个月前的6月16日，默沙东公司的一个类似试验却成功了。这意味着默沙东公司在肺癌领域少了一个强有力的对手。所以对应于默沙东股票的大涨，当天百时美施贵宝的股票大跌了20%。两家总部设在新泽西州的公司同室操戈，将近两百亿美元的财富就这样在9点30开盘后的几分钟之内易手了。这些分析员知其然却不知其所以然。他们做梦也想不到的是，市场的巨幅震荡背后是一个统计师两年多前的一个小小决定。这些大型医药研发公司每年都在同时运转着数十个三期临床试验。成败乃兵家常事。为什么这次会产生这么大的影响呢？原来两个试验药正是如日中天的PD-1免疫抑制剂。默沙东用的是可瑞达，简称K药，百时美施贵宝用的是欧狄沃，简称O药，都是抗癌市场上的龙头产品。作为一种广谱的抗癌药物，一般估计，到2026年，免疫抑制剂的全球市场将达到每年1000亿美元，是有史以来医药市场最大的一类药。肺癌是恶性肿瘤的第一杀手，每年死于癌症的病人中1/4患的是肺癌。肺癌的第一风险是吸烟。吸烟者患肺癌的概率是不吸烟者的15-30倍。从抗癌药物市场的角度来讲，得肺癌者得天下。人命关天，抗癌药物市场向来是赢者通吃。K药的成功和O药的失败，不仅意味着K药将在肺癌领域独占鳌头，而且有可能意味着K药比O药在其它癌症上同样更有效。在2016年8月5日之前，O药一直仰仗其它适应症的优势在市场上领先于K药。谁知道在这个平凡的夏日二者命运互换，让吃瓜群众毫无预兆地见证了医药研发史上最具戏剧性的一幕。PD-1免疫抑制剂究竟是何方神圣？PD-1是人体内免疫T细胞表面上的一种特殊蛋白。T细胞天生就具有杀死癌细胞的能力。但是癌细胞很狡猾，它们能够制造出与PD-1相结合的PD-L1蛋白。两者结合后，T细胞就发现不了藏在眼皮底下的癌细胞。日本京都大学的本庶佑教授因为在1992年发现了PD-1而获得了2018年的诺贝尔生理医学奖。美籍华裔免疫学家，耶鲁大学的陈列平教授对PD-L1蛋白的发现起了决定性作用。不无遗憾的是，因为名额限制宣传力度不够等原因，他没能获诺奖，但他可能是在新中国接受完整基础教育的无数个学子中离诺贝尔自然科学奖最接近的一个。1977 年恢复高考后，陈列平从插队的农村考进福建医科大学。1986年获得北京协和医学院硕士学位后赴美留学。他的团队在梅奥医疗中心（Mayo Clinic）率先发现了PD-L1，并证明它在肿瘤免疫逃逸过程中扮演着重要角色。2002年，他的团队在搬到约翰霍普金斯医学院（Johns Hopkins School of Medicine）之后又发现，通过抑制PD-1与PD-L1的结合，能够增强免疫系统的抗肿瘤能力。而PD-1免疫抑制剂所做的正是在被注入人体后，抢先癌细胞一步与PD-1相结合。这样的话，癌细胞就无处躲藏也就逃脱不了被T细胞追杀的命运。听到这里，有的同学可能要问了，加强营养和锻炼不也能提高免疫力固本培元吗？确实是的。可是我们知道，打战的时候子弹固然是越多越好，但是如果枪手看不见敌人，子弹再多也没用。我们绝大多数人的身体内并不缺乏免疫细胞，缺的是识别癌细胞的能力。从这个意义上讲，PD-1免疫抑制剂治的是本而且是精准治本。大概又有人会问了， PD-1免疫抑制剂对每个人都有用吗？总的来说，病人体内癌细胞表面上的 PD-L1表达水平越高，癌细胞就越容易暴露自己，病人使用PD-1免疫抑制剂的疗效也就越好。大多数肺癌患者就诊时已进入晚期而失去了用手术治疗的机会，长久以来化疗成了他们和家人唯一的希望。K药和O药的临床试验都是在肺癌晚期病人身上和标准化疗作头对头的比较。二者不同的是，K药试验要求病人有高表达的PD-L1，而O药试验对高低表达都可以。现实生活中，高低表达的病人各占1/3。因为此前的多项临床试验表明两药之间没有太大差别，所以当两个月前默沙东宣布K药试验成功的时候，市场分析员普遍预测紧随其后的O药试验也会成功。而O药试验一旦成功，因为它对病人的要求低，它在肺癌市场所占份额将是K药的双倍。正因此，默沙东的股票价格在6月16日宣布试验成功后纹丝未动。8月5日，百时美施贵宝公布的试验结果让华尔街大吃一惊！O药不仅没有在更广的病人群体上打败标准化疗，而且也没有在高表达的病人群体上像K药一样打败标准化疗。标准化疗是两种精选化疗药物的优化组合，几十年来从不曾有单药敢挑战其霸主地位。如果没有K药的先期成功，O药的失败一点都不奇怪，也就不会有8月5日戏剧性的一幕。今天我不会去猜恻O药为什么输得那么惨，而只会去揭示K药先期成功背后隐藏的一个小秘密。为此，先来回顾一下抗癌历史。免疫抗癌前史最早对癌症有明确文字记载的是公元2500年前的古埃及。人类历史上第一部外科医学著作艾德温‧史密斯纸草文稿（Edwin Smith Papyrus）中保留了它的一份拷贝。公元前四百年左右，西方医学之父古西腊人希波克拉底（Hippocrates）也发现了癌症，他当时就把肿瘤分为无害性肿瘤和危险性肿瘤两大类，危险性肿瘤也就是大家常说的癌症。他将癌症取名cancer，在希腊语中是crab螃蟹的意思。这是因为他注意到那种具有危险性的肿瘤生有很多的触角，长得象螃蟹。现在我们知道，癌细胞正是通过这些触角不断地从周围健康组织中吸取营养壮大自己。希波克拉底更为人知的是每个从医人员都要遵循的希波克拉底誓言。中国古代也有癌症病例的记载，但不叫癌症而叫疔疮之类。宋朝有人开始将恶性肿瘤称为癌，明代有人认为其诱发原因既有精神忧虑过于急躁的全身因素，又有经常吃煎炒烤爆食物的局部因素。虽然“癌”字零零碎碎地散见于一些古代文本中，它没有被《康熙字典》等传统典册所收录，直到1915年才正式出现在《辞源》和《中华大字典》中。
希波克拉底之后，西方医学进入黑暗时期，癌症研究中止，癌症治疗基本上停留在刀割火烧的原始粗暴状态。那时候要成为一个好的癌症治疗专家就必须心狠手辣刀准。什么人最合适？屠夫！我们的校友中出过一位，全社会一惊一咤的。少见多怪。摆在两百年前，他就是名医。要知道，那时候的屠夫不仅治癌还能治其它病，比如一个巴掌就治好了新科举人范进的急性应激障碍。所以呢，自古以来，拿笔杆子的斗不过拿刀把子的。这一点，大家都有切身体会。漫长的黑暗时期总算过去了，对癌症系统广泛的研究从十九世纪开始了。和温温吞吞的中药汤剂相反，西方对癌症治疗还是奉行过去一直以来赶尽杀绝的方针。先是随着解剖学的发展和医疗器械的进步，手术治疗今非昔比。杀猪刀比不上手术刀，屠夫不得不回到了老本行。而二十世纪初居里夫人对镭的发现带来了放射治疗，比用火烧进了一大步。但是手术治疗和放射治疗有很大局限，一般只在癌症早期病灶少肿瘤小的时候有效。一旦肿瘤从原发地扩散到其它器官，它们就束手无策了。这时候需要的是全身性的系统治疗，而它直到二战结束后才有了重大突破。二战时期芥子气也就是二氯二乙硫醚被作为化学武器广泛地用到了战场上。医学研究人员注意到它能抑制白细胞的生长，于是在战后开始探索使用类似的化学药物注入人体来治疗白血病，从此将癌症治疗带入了里程碑式的化疗时代。这里不得不提美籍华人科学家李敏求（Min Chiu Li）在化疗史上做出的杰出贡献。李敏求1919年出生于中国沈阳，祖籍广东肇庆。父亲是小学教师，母亲是瑞典人。他1944年毕业于现已并入中国医科大学的奉天医科大学，留校任教三年后于1947年去南加州大学学习细菌学和免疫学。随后国共内战爆发，他回不去了，索性留下来从事医学研究。当然真回去了肯定没好果子吃。1956年，也就是DNA双螺旋结构被发现的第二年， 他在美国国立癌症研究所工作期间用化学药物MTX 成功地治愈了晚期子宫绒膜癌。注意，我说的是治愈，也就是说该化学药物能近乎100%地完全根治这一罕见恶性肿瘤！治愈癌症至今都被认为是天方夜谭，但是李敏求在1956年就做到了。听到这里，你不妨闭上眼睛设想一下这个伟大的科学成就在当时的轰动程度。李敏求1980年去逝。他出国后除了在上世纪七十年代访问过台湾外，再也没有踏上过故土，所以在国内的知名度自然也就不高。化疗药物不能分辨癌细胞和正常细胞，在杀灭癌细胞的同时也损伤了部分正常细胞，出现“杀敌一千，自损八百”的尴尬局面。大多数化疗药物使用后会损伤消化道黏膜细胞，导致患者上吐下泻，影响其营养摄入。也会损伤免疫细胞，导致患者会比正常人更加容易感染，感染后也比普通人所需的治疗时间更长。这使有些患者不仅不能从化疗中获益甚至因为化疗而缩短生存期。至于那些少数获益的幸运儿，一般也就只能多活几个月。上世纪八九十年代，科研人员逐渐认识到，某些基因的突变或基因表达异常会使细胞内信息传递紊乱导致癌细胞不受节制地疯长，从而研发出了针对这些靶点（或通路）的靶向药物。通过攻击这些特定的靶点，可抑制癌细胞增殖，诱导癌细胞凋亡，阻断癌细胞侵袭，从而阻遏肿瘤生长与转移。其中比较有代表性的是EGFR抑制剂。一半左右的中国妇女肺癌患者有EGFR基因突变，成为EGFR抑制剂的最大受益群体。因为这些靶点是癌细胞特有的，靶向药物作为一种比化疗更有针对性的治疗方法，减少了对正常细胞的伤害。这就决定了它比化疗更适合身体虚弱的患者及晚期患者使用，但它对靶点的要求限制了其使用范围。另外靶向治疗虽然对那些少数获益者来说效果不错，但是效果再好也不能停药，而且随着时间的延长，肿瘤细胞会对药物产生耐药性。
市场上仅FDA批准的抗癌药物就有近两百种。将中医中药算进去的话，全世界号称有抗癌疗效的药物不计其数。为什么单单免疫抑制剂有这么大的影响力呢？不同于化疗和靶向治疗的是，免疫治疗副作用小可望给患者带来长期的疗效，效果好的话可以早停药而且顶多用两年。比如，在前面提到的K药三期肺癌临床试验中，K药将标准化疗的死亡风险降低了40%，以致于K药使用者的五年总生存率高达32%。总生存率的计算很保守，是不考虑死亡原因的，也就是说死于中风也好车祸也好，全算进去了。癌症患者本来年龄就偏高。可想而知，剔除掉其它死亡原因，K药的实际疗效更高。再比如，号称“癌中之王”的黑色素瘤曾经以恶性程度高，治疗难度大，死亡率高而令人闻风丧胆。免疫抑制剂问世后，使用者的五年总生存率从个位数大幅增加到50%以上。大家可能听说过中美两国正式建交的促成者美国前总统吉米卡特的抗癌故事。他在2015年8月开始使用K药治疗黑色素瘤时，癌细胞已经扩散到肝脏和大脑。治疗半年后，随着癌细胞全部消失而停止了治疗。96岁的他至今健在，每天都还在干点他的老本行木匠活。免疫抑制剂虽然有望给患者带来比其它抗癌药物更好的疗效，但并不比其它抗癌新药贵。它们的商业价值来自于对瘤种和适应症无以伦比的高覆盖率。比如，K药目前已经覆盖了18个瘤种30多个适应症，这些数字未来几年还会持续增加。另外，在西方，新药不仅是人民公仆才可以使用的。所以一个好产品一经FDA批准上市，很快就在营销额上体现出来了。肿瘤自发缓解这一免疫现象古人早就注意到了，现实社会中也时不时有这种传闻。但一直到一百多年前才有人开始真正意义上的基于免疫的癌症治疗，开拓者是哈佛毕业生柯立（William Bradley Coley）。柯立直接观察到了许多患者在出现链球菌皮肤感染后癌症自发缓解的病例。他还从医学文献和前辈的著作中发现了47 例类似报告。从1891 年起，他开始大胆地将细菌或其产物注射到患者的肿瘤中，刺激人体免疫反应。尽管他取得了一定的成功，但由于作用机制不明，以及癌症患者被细菌感染的风险太高，他的科学遗产很快被广泛遗忘，甚至被否认。此后，对免疫治疗的兴趣时有回升，但每次都是昙花一现。根本原因是人体免疫系统太复杂，一旦打破平衡后果不堪预料。上世纪八十年代初，艾利森 （James Allison）及其团队确定了第一个T 细胞抗原受体，这标志着免疫抗癌进入了一个全新的分子生物学时代。就像mRNA新冠疫苗的研发一样，每个新药从实验室的样品到变成真正的产品都是一个慢长的过程。顺着艾利森等人的工作，经过将近二十年的不懈努力，一个针对CTLA-4的免疫抑制剂被百时美施贵宝于2011 年成功地研发出来，用于治疗晚期黑色素瘤。艾利森也因为对肿瘤免疫学的贡献和本庶佑分享了2018年的诺贝尔生理医学奖。百时美施贵宝同时期于2007起动了PD-1免疫抑制剂O药的临床测试，而转职到百时美施贵宝工作的陈列平参与组织了这一试验。2010年初步数据表明，它前景不错。这促使默沙东将搁置了一年多的K药重新启动拍马直追。结果硬生生在落后四年的情况下，反超百时美施贵宝的O药，成为第一个被FDA批准的PD-1免疫抑制剂，创造了医药研发史上的奇迹。这一极富传奇色彩的故事已经被多方媒体报道过，我就不在这里重复了。在K药和O药的你追我赶中，PD-1免疫抑制剂很快就展示出远超CTLA-4免疫抑制剂的潜力。2013年，权威的“科学”杂志将它荣登年度十大科学突破的榜首。就像mRNA新冠疫苗团队一样，可想而知，那些当年参与PD-1免疫抑制剂研发的团队虽然忙得不可开交但又该有多么幸运。以前国人没听说过李敏求不奇怪，因为那时他既没有毅然回国又没有互联网。但在O药已经显示出明显治疗效果后的2012年，陈列平回国寻求合作机会而不可得就有点耐人寻味了。2016年2月复旦大学搞过一个中植科学奖，奖励全球肿瘤免疫治疗方面的杰出贡献者，陈列平也是榜上无名。这种奖一般会或多或少对自己人偏心，就像孔子和平奖会给京普不会给川普。复旦大学，跟一些其它大学一样，在学术打假方面向来护犊子。既然陈列平不是校友，陈列平没有获奖说奇怪也不奇怪。我曾经在2017年10月利用一个去耶鲁做统计学报告的机会专程拜访过他。深知自我宣传的重要性，他没有报怨科学界的不公。回亿起插队时唯一的梦想就是吃饱饭今后当个中学数学老师，他觉得自己早该满足了。作为一个深受中国传统文化影响的理工生，他只怨自己表达能力不强，不擅长将复杂的科学术语简化成通俗易懂的语言讲故事。陈列平说得也对，本来就不存在绝对的公平。比起绝大多数的科学家来说，他已经够幸运的了。而在每个科研团队里，科研人员又比统计师幸运。我们刚进北大的时候，系里发过一个美国人写的小册子“统计师可以干什么”。书中讲到，统计师最让人称道的美德就是不声不响地给团队及时提供准确的数据分析结果。我一看心就凉了半截。我到北大来读书是为了今后能指导江山，又不是来学当小媳妇的！好在现实并没有那么残酷，统计师在新药研发中起着举足轻重的作用。就不说大家都熟悉的数据分析了。以临床试验中的参试人数计算为例。在西方，一个参试癌症病人平均化费研发方15万美元左右。对于一个上千人的三期临床试验来说，统计师可以轻而易举地少算或多算几十个人，直接影响数百万美元的成本。如果说数据分析方法参试人数计算方法有章可循，统计设计则有巨大的空间让统计师自由发挥。统计设计包含了方方面面。今天我只讲其中的假阳性控制，因为正是它才使我们得以目睹8月5日戏剧性的一幕。假阳性衡量的是在试验药物在没有任何疗效的情况下临床试验结果呈阳性的概率。三期临床试验的假阳率可以通过统计计算得到。可想而知，临床数据越好参试人数越多，假阳率就越小；反之就越大。FDA规定，三期临床试验的假阳率必须控制在2.5%以内。这是个什么概念呢？它略大于一个正常的硬币抛六次连续出现正面的概率（1.56%）。有人会说了，这好像也不小嘛。在许多非癌症领域，一个新药要想得到批准上市，FDA一般会要求有两个成功的三期临床试验。所以总假阳率控制在2.5%的平方也就是万分之6.25以内。在癌症领域，考虑到病人等不得，FDA只要求有一个成功的三期临床试验，但这是建立在前期临床试验结果很好的基础之上的，所以潜在的总假阳率也远小于2.5%。一个三期临床试验在结束前至少有一次中期数据分析。所以当我们说2.5%的时候，我们指的是中期分析所控制的假阳率和最终分析所控制的假阳率的总和。西方人喜欢丑话说在前头，也就是所谓的契约精神。每次分析所控制的假阳率必须在统计设计方案中预先说好备案。FDA公事公办，任何一次分析只要实际假阳率低于预定值，试验就成功了，差一点点都不行。mRNA新冠疫苗就是这样在试验中期宣告成功的。怎么合理分配这总共才2.5%的假阳率呢？因为试验结束时的数据量最大成功的希望也最大，FDA通常建议将绝大部分留给最终分析。否则留给中期分析的多了，留给最终分析的就少了。这样的话，如果中期没成功，最后的结果必须更好才行，这就降低了它成功的可能性。既然FDA这么建议，一般很少有人对着干，以免就像某些发言人喜欢说的那样搬起石头砸了自己的脚。但在现实中，总有个别另类统计师不信这个邪。
不知道从什么时候起，国人将6当成了一个吉利的数字。日历上显示三个6的次数不多，每十年才能见两回。2016年6月16日是其一，另一个得十天以后。也就是在这一天，默沙东宣布，K药在三期肺癌临床试验中的中期结果假阳率低于预定值，试验成功！同时宣布，详细数据将在未来的学术会议上发布。公司走廊里到处是喜气扬扬的人群。当中少不了两年多前主持统计设计现已离队的某陈姓统计师。第二天星期五一大早，统计部门的一位主管神色凝重地来到他的办公室，这让还沉浸在喜悦中的他吓了一跳。主管关上门，小心翼翼地问道：假阳率的分配方案在临床试验过程中有没作任何改动？这位来自中国的统计师冰雪聪明一下子就猜出了个大概，绷紧的肌肉也随之放松。主管在得到肯定的答复后，出于保密，不及多说如释重负地走了。这位可怜的统计师要再等四个月后才知实情。左盼右盼，详细数据终于在10月9日的欧洲癌症医学年会上发布，同一天权威的新英格兰医学杂志登出全文。一口气读完全文，他心中窃喜。果然如此啊！此时已距离戏剧性的8月5日两月有余。
统计主管为什么要问这个问题呢？原来默沙东宣告试验成功的前一天已经将主要数据寄给了FDA。单药打败了标准化疗？事关重大，FDA连夜审阅数据，在默沙东宣告成功的当天发来了质询电邮：根据常规统计设计，这次中期分析的假阳率必须控制在0.4%，而数据显示实际假阳率是0.5%，中期结果离成功差了千分之一。你们为什么还宣告成功呢？在美国造假的代价比中国大，虚报消息轻则官司缠身巨额罚款伺候，重则公司破产主事者锒铛入狱。一石激起千层浪。默沙东研发部的头头脑脑们一下子慌了神。连忙打电话给统计主管：谁主持了统计设计？快去问问！统计主管从该统计师那里得到了肯定答复后匆匆离开，立刻向电话那头禀告：假阳率的预定值是1.2%而不是0.4%，这一设计方案自始至终没有任何改变！不仅不差千分之一，还有千分之七的冗余。也就是说默沙东宣告成功没有错。电话那头一听大喜过望，当即给FDA回了电邮。虚惊一场后，研发部的老大老二没忘了功臣，单独约见了该统计师，请他在五星级的公司食堂吃美国第一名菜三明治。席间老二半开玩笑地说，你当初的决定可是以职业当赌注啊！直让他背后发凉。至于有没有因为赌赢了给他塞个大红包，你只有去问他本人了。同样要问他本人的是，他当初为什么敢作这个决定？千分之一的差别，小得不能再小，反衬出他当初的那个决定大得不能再大。它直接影响了200亿美元的市值走向和千千万万个肺癌患者能不能因为早一天用上K药而远离死神。以三期肺癌临床试验的提前成功为转折点，K药从此高歌猛进，一骑绝尘，将O药远远地甩到了身后。它不仅很快成为抗癌市场上的第一大药，而且也将在未来几年毫无悬念地以二三百亿美元的年销售额成为史上第一大药。中国医药研发者一看眼红了，紧随其后，在短短几年内开发出了数个类似产品，同时积极发挥互相压价的优良传统，使越来越多的国家主人们也用上了免疫抑制剂。巧合的是，在K药早期临床开发中作出重大贡献的统计师大多是中国留学生。除了上述做了好事留姓不留名的活雷锋外，还有来自北大的李笑云，武大的张瑾，复旦的周宏宏， 科大的申屠越和葛扬等等。我帮他们吹吹年，好让吃瓜群众知道干巴巴的临床试验数据背后是鲜活的研发人员，成功的新药背后都有一个个跌宕起伏荡气回肠的动人故事。
【备注】原文题目：我是神药之巅峰对决-- 2021年秋季：SUPERSIZE ME!!! 投资理财、创业分享讲座系列/陈聪神药揭秘系列（1）
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