五分钟速读 | 疫苗发展四步走——从灭活到基因控制
一、疫苗的原理
人的免疫力包括两个部分，非特异性免疫和特异性免疫。
非特异性免疫是直接把一切外来因素挡在外面的屏障，比如皮肤，也包括将“非我族类”统统吞噬的吞噬细胞。
特异性免疫是有针对性的，只对特殊“外来入侵者”产生免疫反应的模式，比如体液免疫（B细胞+抗体）和细胞免疫（T细胞）。和非特异性免疫不同，特异性免疫是有“记忆”的。特异性免疫强度可以比非特异性免疫强得多。
疫苗就是人为给人类添加某一种特异性免疫机制，训练我们的特异性免疫系统，让它们记得“这个是特别坏的坏人，下次看到要狠狠地打。”如果没有这种训练，有些非常险恶（入侵速度和强度较大）的敌人就会一路攻城略地，等免疫系统反应过来就来不及了。
随着免疫学的不断进步，人类使用疫苗来“训练”自身免疫系统大致经历了以下三个阶段：
第一阶段：把“坏人”整个抓来教学，就是减毒疫苗和灭活疫苗。区别在于减毒疫苗是“坏人”已经圈养得不能作恶，而灭活疫苗是坏人死透了因此也不能作恶。
第二阶段：把“坏人”的一部分拿来教学（比如切个头），就是“组分疫苗”。这个组分可以通过大量培养病原体然后纯化得到，也可以用基因工程等生物技术专门复制出来。例如现在的流感和乙肝疫苗就是这样制作出来的。
第三阶段：把“坏人外壳的制作密码”送到人体内，然后打出许多份来进行教学，就是DNA疫苗，目前还在研究阶段，没有上市。
另外，疫苗领域内还有些“辅助教学”的成分，好像聪明药一样，加了它们，特异性免疫系统的学习效果会呈现整体性的提高，这些成分就是“免疫佐剂”。
二、疫苗简史
▽ 疫苗萌芽期
疫苗起源于人类与天花的斗争。天花是一种烈性传染病，一旦与患者接触，几乎都会传染，且死亡率极高，但两种人对天花有抵抗力：一是从经历过天花并康复的人，二是护理过天花病人的人。我们祖先在这种现象的启发下，开创了用人痘接种预防天花的方法。即将沾有疤浆的天花患者衣服给正常儿童穿戴，或将天花愈合后的局部痴皮研磨成细粉，经鼻使正常儿童吸入。
虽然接种人痘具有一定的危险性，不可避免其1%左右的病毒感染率，但天花疫苗——人痘的发展过程是人类疫苗史极为重要的一笔，有非常重要的医学意义。
18世纪后叶，英国乡村医生爱德华·琴纳意识到接种牛痘与天花的联系，并猜想种植牛痘可以预防天花。他从一名正患牛痘的挤奶女工身上的脓疤里取少量脓液注射至一个八岁男孩臂内。六周后，男孩的牛痘反应消退；2个月后，再接种天花患者来源的痘液，小男孩仅局部手臂出现疤疹，未引起全身天花。据此，琴纳于1798年出版其专著《探究》(Inqiury)，称此技术为疫苗接种(vaccination)。
1980年，世界卫生大会正式宣布，曾使欧洲3亿人丧生，在全球残害着无数生灵的天花，在全世界范围内消灭了。战胜天花是人类预防医学史上最伟大的事件之一。
▽ 疫苗发展史1.0
此阶段疫苗的发展归功于路易·巴斯德，他于19世纪末在疫苗研制领域起到先锋作用，做出了卓越的贡献。他选用免疫原性强的病原微生物经培养，用物理或化学方法将其灭活后，再经纯化制成疫苗。
巴斯德首先发现细菌在人工培养基上长时间生长毒性减弱，但免疫原性依然存在，注射过灭活细菌的动物能产生了针对新鲜细菌的免疫力。以此理论巴斯德研发了炭疽疫苗、鸡霍乱疫苗。
巴斯德又开始对狂犬病疫苗进行研究。虽然狂犬病毒不能分离培养，但已确证引起狂犬病的病原微生物存在于患病动物的脊髓或脑组织中。因此，巴斯德选择兔脑传代，获得减毒株，然后再制成活疫苗，并曾用这种疫苗成功地抢救了被狂犬病狗咬伤的人的生命。
在巴斯德光辉成就的启发下，1908年卡麦特和古林将一株牛型结核杆菌在含有胆汁的培养基上连续培养13年213代，终于在1921年获得减毒的菌，即为我们现在所熟知的卡介苗(BCG)。最初卡介苗为口服，20世纪20年代末改为皮内注射，卡介苗在新生儿抵御粟粒性肺结核和结核性脑膜炎方面具有很好的效果。自1928年至今，卡介苗仍在全世界广泛地被用于儿童计划免疫接种，已有40多亿人接种过卡介苗。
这一阶段疫苗革命中还包括白喉、破伤风类毒素、鼠疫疫苗、伤寒疫苗和黄热病等30多种疫苗的成功研制。
▽ 疫苗发展史2.0
随着分子生物技术、生物化学、遗传学和免疫学的迅速发展，针对不同传染病及非传染病的亚单位疫苗、重组疫苗、核酸疫苗等新型疫苗不断问世。
亚单位疫苗：通过化学分解或有控制性的蛋白质水解方法使天然蛋白质分离，提取细菌、病毒的特殊蛋白质结构，筛选出具有免疫活性的片段而制成的疫苗，称为亚单位疫苗。亚单位疫苗仅有几种主要表面蛋白质，因而能消除许多无关抗原诱发的抗体，从而减少疫苗的副作用和相关疾病的发生。
重组基因疫苗：重组基因技术的应用为疫苗研究开辟了一个全新途径。基因工程疫苗是使用DNA重组生物技术，把病原体外壳蛋白质中能诱发机体免疫应答的天然或人工合成的遗传物质导入细菌、酵母或哺乳动物细胞中，经表达、纯化后而制得的疫苗。
在基因工程疫苗中，比较成功的是重组HepBS蛋白(乙型肝炎病毒表面抗原蛋白)乙型肝炎疫苗，具有较好的免疫效果，现全球已有包括中国在内的150余个国家将其列入计划免疫。
现正在研究的重组基因工程疫苗包括卡介苗、重组疫苗、SARS疫苗、HIV疫苗、高致病性禽流感疫苗等，已获得许多可喜的进展。
▽ 疫苗发展史3.0
20世纪80年代末90年代初，采用表达基因产物的核酸来做基因治疗实验，未经任何处理的裸基因（片段DNA）能在肌肉细胞表达蛋白，这种产物可在骨骼肌细胞中表达2个月之久，并能诱导机体出现免疫应答，从而掀起了核酸疫苗的研究热潮。
核酸疫苗又称基因疫苗或DNA疫苗，由于核酸疫苗在作肌肉注射时不需要载体和佐剂，因而又称为裸核酸疫苗。核酸疫苗能有效持久的诱发机体产生细胞免疫和体液免疫应答。如乙型肝炎病毒核酸疫苗，使用效果显著。
核酸疫苗成本低，不需分离纯化，易操作，性质稳定，可在室温保存，甚至转染食物细胞，如将乙肝病毒核酸疫苗插入西红柿细胞基因组中，当食用西红柿的同时就接种了疫苗。由于核酸疫苗本身具有很多传统疫苗所不具备的优点，因而将被广泛用于人类或动物传染性疾病、肿瘤、自身免疫病、超敏反应和免疫缺陷等疾病的免疫预防及治疗。
虽然核酸疫苗研究取得了一些可喜的成果，但在实际应用中，短期内核酸疫苗仍不会代替目前使用的传统疫苗，有可能会造成基因污染等生物安全问题。
▽ 疫苗发展史4.0
1970年代以来，全球新发现的致人传染病病原体有40余种，如HIV病毒、引起人感染的高致病性禽流感H5N1病毒、SARS新冠状病毒、疯牛病朊病毒、猴痘病毒、莱姆病毒、埃博拉病毒、军团菌、O139霍乱弧菌等。
目前，世界各地大约有30余种包括重组基因工程疫苗、核酸疫苗及减毒活疫苗载体疫苗等在内的HIV疫苗在进行各期临床试验。SARS病毒灭活疫苗研究取得了一些成果，人禽流感疫苗已申请进行人体试验。许多传染病尚无疫苗或仍处于临床前研究阶段。
三、展望
随着免疫学研究的发展，人们希望今后的疫苗，可以在已发病个体中，通过诱导特异性的免疫应答的方法来治疗疾病或防止疾病恶化，这类疫苗产品便是治疗性疫苗。目前已有在研究的治疗性疫苗包括针对肿瘤、高血压、心血管系统、糖尿病等人类重大疾病，相信在不远的将来会有一些疫苗上市，为人类抵御疾病增添更多的武器弹药。
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