行研 | 液体活检：路怎样走，你们自己决定

一、什么是液体活检

活体组织检查（biopsy）简称“活检”，是指应诊断、治疗的需要，从患者体内切取、钳取或穿刺等取出病变组织，进行病理学检查的技术。然而，传统的活检往往操作复杂，且会对机体带来伤害，因而患者依从性差。针对这一现状，液体活检的概念被逐渐强化。液体活检，即不同于传统活检，不需要伤害机体去的组织切片等，而是使用血液，淋巴液，尿液等体液进行检测，目前液体活检的主要领域在癌症检测。

二、液体活检的优势

液体活检的优势显而易见，进行液体活检采样简单，一般采取血液就能完成，这样对于检测时的仪器和人员要求比较低。另外，患者普遍对采血不太抵触，但是对取切片一般比较反感，因此液体活检发展空间巨大。除能够大大提高患者依从性以外，液体活检对于检测准确性也能提高。

肿瘤难以治疗的一大问题在于异质性强，且免疫逃逸性强，导致在早期难以发现肿瘤的产生，且对肿瘤类型、症状诊断水平比较差。通过单一切片，往往不能诊断完全肿瘤类型，导致治疗效果差，甚至有误诊的可能。

而液体活检则不同，由于肿瘤细胞可以通过血管壁，淋巴管壁等生理屏障，所以在体液中能够收集到更完全的细胞类型，对于诊断精度的提高非常有帮助。另外，针对液体活检使用的各种测序和分析方法逐渐完善，因此也能降低误诊率，提高诊断精度。

肿瘤异质性

三、液体活检的技术挑战

1. 液体检测技术分类

液体检测技术基本分为三大类，分析游离的肿瘤DNA、考察血液中完整的肿瘤细胞和收集由肿瘤细胞释放出的外泌体→戳链接了解更多。但是这三类目前均存在一定的问题，限制了其在临床的大面积应用，其中最主要的问题在于分析精度、判断标准和技术可靠性。外泌体由于目前仍在实验室阶段，因此主要讨论前两种技术。

2. 游离DNA

这是目前发展最快，也是相关企业和产品最多的技术。在健康的人体内，随时都有DNA片段流入到血循环中，肿瘤排出的DNA片段也夹杂在其中。理论上，只要提取到DNA，分析其中是否有肿瘤相关突变，那么就能够判断是否有肿瘤产生。

然而这一过程却存在许多难点，首先是游离DNA中肿瘤细胞DNA含量很低，这需要检测技术精度很高才能在较为复杂的环境中找到异常DNA，这个问题随着测序技术的发展逐渐解决，但是解决过程也伴随着成本上升。

另一个问题是，如果只是诊断特定肿瘤，那么可以使用特定探针等技术，但是如果只是筛查肿瘤，目前没有成熟的指纹图谱，医生无法迅速判断肿瘤是否产生，只能采取测序和分析。这导致时间变长，成本变高，同样，由于测序分析方法不完善，这一过程还存在诊断错误的可能。

还有一个问题，即使检测到了突变，也不见得是肿瘤细胞的突变，有研究表明，在肺癌受试者血液样本中检测到的超过54％的体细胞突变来自白细胞而非肿瘤细胞，假阳性的产生使这一诊断过程变得更加困难。

而另一个技术研发者不得不考虑的问题是，目前针对游离DNA的研发企业和相关产品是液体活检最热的领域，研发出新产品的优势究竟在何处，在激烈的竞争中该如何立足？

3. 肿瘤细胞检测

肿瘤细胞会进入血液，检测血液中的循环肿瘤细胞。随着细胞分离技术的进步，能够分离出更多的肿瘤细胞。目前鉴别肿瘤细胞主要分为以下类型：利用细胞表面特异性抗原；利用细胞理化性质；利用细胞DNA。这三种方法都存在两个需要解决的问题，循环肿瘤细胞含量太少，有些肿瘤释放的细胞含量过少，非常难以捕获；另一个问题是判断细胞类型存在假阳性问题。同样，针对循环肿瘤细胞，也有数十家企业参与其中，如何在这三大类技术相似的情况下脱颖而出，也是一个重要的问题。

循环肿瘤细胞

四、肺癌与液体活检

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。

而肺癌是非常适合对液体活检水平进行评估和试验的重大疾病。其原因有以下几个，一是肺癌分型很多，对应的基因突变复杂，因此可以检验该类方法能否应对多种基因突变的复杂情况。二是肺部不存在血脑屏障等生理屏障，因此无论是DNA还是细胞都比较容易获得，利于进行液体活检。三是由于肺癌的进展对应不同的用药方案，因此使用肺癌作为液体活检和临床治疗联合的突破口大有可为之处。应该说，肺癌是众多肿瘤中，最有价值也是最适宜作为液体活检的试验田。

中国肺癌游离DNA和循环肿瘤细胞市场预测

来源：格诺生物

五、未成熟就变成红海的市场？

液体活检市场预估规模巨大，因此吸引了相当多的公司进入其中。主要进行的就是DNA和循环肿瘤细胞的检测两类技术，每一类都有数十家公司。虽然各个公司均有一定的特点，但仍不免产生同质化竞争。因此，如何在这样竞争激烈的市场生存，是一个严峻的问题。提高检测精度，降低检测成本是一个重要的思路，但是一般的企业在没有获得技术重大突破时，在这两方面都很难有作为。

国内液体活检企业布局

来源：动脉网

这时，企业应该朝哪些方向另辟蹊径呢？我们认为，有两类发展方向：一是避开肿瘤这一竞争激烈领域，检测其他疾病。目前最有希望的疾病是自身免疫病。自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。其中往往伴随着免疫细胞的分化和增殖，而免疫细胞的含量很高（相比于肿瘤细胞），因此检测分化的免疫细胞类型（如辅助T细胞）比检测肿瘤细胞更容易，也更容易建立数据库。

辅助T细胞分型

二是解决另一个重要问题，即检测出的数据如何进行分析。目前检测突变基因相当少，癌症种类也不全面，一个重要的原因就是分析能力不足。进行测序后没有好的图谱进行比对分析，无法定量等问题。而如果企业着重开发这一领域，可以为液体活检提供数据库，分析平台。例如NextCODE这家企业，其主要工作是建立数据库，建立算法和优化算法，使得临床医生有良好的标准进行疾病评估和诊断，而这家企业已经被药明康德以6500万美元的价格收购，合并成立了子公司。

六、总结

液体活检市场潜力巨大，目前已经可以观测到可观的增长率，但是技术上仍然有一些缺陷，限制了液体活检在临床上的应用。这一领域的企业众多，也带来了激烈的竞争，因此思考企业的独特发展方向是十分必要的。不管是发展特色技术，降低成本，还是寻找新的适应症，匹配产业链不同环节，前途都是未知的，路怎样走，还是要靠自己决定。

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