徐巧兵团队开发出淋巴结靶向的LNP-mRNA癌症疫苗

摘要: 该研究开发了一种可高效且特异性靶向淋巴系统的脂质纳米颗粒（LNP），并基于此设计了一种强大且精确的mRNA肿瘤疫苗，从而产生比其他癌症疫苗更有效的反应，能够安全高效地清除小鼠肿瘤，且防止复发。

随着2020年两款mRNA新冠疫苗在对抗初代新冠病毒感染上的优异表现，mRNA疫苗技术吸引了越来越多的关注。多年来，世界各地的研究人员一直致力于开发针对不同类型癌症的疫苗，但始终收效甚微，获得临床批准的治疗性肿瘤疫苗极为有限。其中，安全高效的递送载体是制约mRNA癌症疫苗研发的一大难题。目前脂质纳米颗粒（LNP）作为一种高效的疫苗递送载体得到了广泛验证，但LNP在肝脏富集的特点，会引起不可忽视的肝部损伤和炎症反应。因此，开发出一种能够靶向免疫器官的mRNA递送平台，对于开发安全高效的mRNA癌症疫苗至关重要。2022年8月15日，美国塔夫茨大学许巧兵教授在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上在线发表了题为：Lipid nanoparticle-mediated lymph node-targeting delivery of mRNA cancer vaccine elicits robust CD8+ T cell response 的研究论文。该研究开发了一种可高效且特异性靶向淋巴系统的脂质纳米颗粒（LNP），并基于此设计了一种强大且精确的mRNA肿瘤疫苗，从而产生比其他癌症疫苗更有效的反应，能够安全高效地清除小鼠肿瘤，且防止复发。这一新的疫苗递送机制不仅可以成为癌症疫苗的通用平台，还可以成为针对病毒和其他病原体的更有效疫苗的通用平台。mRNA新冠疫苗使用脂质纳米颗粒（LNP）递送新冠病毒的全长S蛋白的mRNA片段，LNP进入细胞后释放mRNA，mRNA表达出新冠病毒抗原，激活免疫系统。mRNA癌症疫苗的原理类似，只是用mRNA编码在癌细胞中发现的抗原。迄今为止，已有超过20种mRNA癌症疫苗被纳入临床试验，但这些mRNA大多最终进入了肝脏，虽然mRNA在肝脏细胞中表达的抗原仍能诱导免疫应答，但这存在导致肝脏炎症和损伤的风险。如果能让这些mRNA更多地靶向B细胞、T细胞等免疫细胞集中的淋巴系统，就能带来更有效更持久的抗肿瘤免疫反应。此前，许巧兵团队发现通过改变LNP组分的头部化学结构可以影响其递送效果及靶向性，基于这一发现，他们设计了多种具有器官特异性靶向的新型脂质纳米颗粒（LNP），能够向大脑、肝脏、肺等器官特异性递送mRNA，在小鼠模型中治疗遗传疾病。

O系列LNPs靶向肝脏，N系列LNPs靶向肺部

在这项最新研究中，研究团队通过河里的脂质分子结构设计，筛选出了一种脂质分子——113-O12B，其能够高度特异性靶向淋巴结。作为对比，辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗使用的脂质分子ALC-0315以1：4的比例分别靶向淋巴结和肝脏，而113-O12B则以3：1的比例分别靶向淋巴结和肝脏。113-O12B表现出增强的淋巴结表达与显着降低的肝脏mRNA表达。进一步的淋巴结亚细胞分析显示，113-O12B可以将mRNA递送到约30%的抗原呈递细胞中，显着强于ALC-0315。

淋巴结靶向的mRNA递送

塔夫茨大学的研究人员创造了一种新的mRNA癌症疫苗，它被设计为将其分子带到淋巴结而不是肝脏。在小鼠身上进行的测试显示，肿瘤受到了明显的抑制，在相当大比例的情况下，癌症完全消失。

活细胞在被称为核糖体的结构中，根据它们从mRNA分子中得到的指令生产蛋白质。如果能向核糖体提供定制指令，理论上可以生产任何需要的蛋白质--这就是mRNA疗法背后的想法，它产生抗原，“训练”免疫系统识别病毒等“入侵者”并发起免疫反应。

最近几年主要由于COVID-19大流行病，这些疗法的发展大大加快了。这一突破现在为一系列其他疾病的mRNA疗法提供了可能性，包括艾滋病毒、流感、疟疾、莱姆病、疱疹、带状疱疹，甚至是在心脏病发作后修复心脏组织。

然而，最令人兴奋的目标也许是癌症。在这种情况下，mRNA与其说是一种预防性疫苗，不如说是一种治疗性疫苗，给癌症患者使用，以治疗现有的肿瘤，防止复发或转移。试验表明，该技术可以与免疫疗法等其他治疗方法很好地搭配。

在这项新的研究中，塔夫茨大学的研究人员调查了通过改变mRNA在体内的最终位置来改善免疫反应的方法。研究小组说，在大多数情况下，mRNA往往会在肝脏中结束，但如果将分子送到淋巴系统，就会产生更有效的免疫反应，在那里，免疫细胞被直接训练来识别入侵者。

为此，科学家们调整了运输mRNA的脂质纳米颗粒的配方。这导致来自血液的不同分子聚集在颗粒表面，而这些分子又与不同器官的受体结合。在测试了一些特性组合后，该团队创造了脂质纳米颗粒，该颗粒以三比一的比例有利于向淋巴结输送。

在那里，疫苗被大约三分之一的树突状细胞和巨噬细胞所吸收。这些关键的免疫细胞训练了B细胞和T细胞，使其针对特定的抗原，从而产生了更强的抗癌免疫反应。

在对患有转移性黑色素瘤的小鼠进行的测试中，研究小组发现，当与另一种被称为抗PD-1疗法的治疗方法相结合时，该疗法明显抑制了肿瘤。更好的是，40%的病例出现了完全缓解，而且癌症没有复发--即使科学家后来给它们注射了转移性肿瘤细胞。

“癌症疫苗一直是一个挑战，因为肿瘤抗原并不总是像病毒和细菌上的抗原那样看起来那么‘陌生’，而且肿瘤可以主动抑制免疫反应，”该研究的作者陈津津（音译）说。“这种癌症疫苗唤起了更强的反应，并且能够携带大型和小型抗原的mRNA。我们希望它不仅可以成为癌症疫苗的通用平台，还可以成为针对病毒和其他病原体的更有效的疫苗。”

这一突破可能为我们日益增长的mRNA癌症治疗“武器库”增添一种新的“武器”，其中一些已经在进行人体试验。

来源：生物医学商业评论

E.N.D

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