BioMarin报告一则癌症病例，报道称与AAV基因疗法无关

近日，BioMarin公司向SEC提交了一份文件报告，报告称在AAV基因治疗药物valoctocogene roxaparvovec（BMN 270）的一项III期研究中，一位受试者被诊断出患有B细胞急性淋巴细胞白血病。

经过对该白血病病例的临床检测与评估，BioMarin认为该癌症事件与AAV基因疗法无关。在该临床所有试验患者中观察到的癌症总体发病率与血友病患者的预期癌症发病率一致。

对这名受试者的基因检测结果显示：其85%的白血病细胞携带Ph-like染色体易位。并且患者血液中的BMN 270载体DNA剂量水平低至可忽略，没有导致白血病细胞进行克隆性扩增。目前正在进行额外的基因组分析，以进一步确认白血病的发生不是由BMN 270载体整合引起的。公司的独立数据安全监测委员会同意，目前不需要对BioMarin公司正在进行的临床试验进行任何修改。

Valoctocogene Roxaparvovec (BMN 270)是以AAV5为载体，使用人源肝特异性启动子HLP驱动B domain删除了的人凝血因子八的表达，在3’ 端BMN 270 则配备了一个短的合成polyA。FVIII 基因全长太大，编码区约为 7.0 kb，远远超出 AAV 衣壳的包装能力，并且全长的 FVIII 蛋白在细胞内表达效率非常低。因此大家在血友病 A 基因治疗上，针对FVIII蛋白做出了很多的优化，其中包括对B domain的修改或删除、密码子优化、使用微型启动子、超大载体、双载体、消除Furin蛋白蛋白酶切割位点以及引入糖基化位点等等。在BMN 270的设计中，他们使用了一个仅有251nt的小的肝脏特异性启动子 (HLP)，FVIII蛋白也被删除了B domain。此外，FVIII A2 和 A3 结构域通过编码来自 B 结构域的 14 个氨基酸 (SQ) 序列的 DNA 连接，并且 SQ 序列包含弗林蛋白酶切割位点 (hFVIII-SQ)。BMN 270 产生的 FVIII 蛋白具有与 BDD（B domain-deleted） 重组蛋白（例如 Xyntha）相似的氨基酸序列。Xyntha 是一种常用的重组 FVIII 替代产品，已被证明安全且耐受性良好，不会增加中和抗体的生成。因此采用这个分子，可以降低对 AAV 基因治疗后产生新免疫反应的可能性。此外，决定使用 AAV5 载体递送 FVIII 基因则是基于有效性和安全性考虑。

科研人员发现， AAV2 载体的转导效率受到了病人免疫系统的影响：AAV2 在人类中广泛流行，超过 70% 的个体中都有针对于 AAV2 的中和抗体。有小组报告称，AAV2 (10%–60%) 和 AAV1 (3%–67.7%) 的中和因子血清阳性率最高，而 AAV8 (1%–19%) 和 AAV5 的中和因子血清阳性率最低(3.2%–9%)。因此，AAV5 可能会成功治疗更多的患者。此外，FVIII 的过度表达可导致 UPR 或与 ER 相关的细胞应激反应，最终导致细胞凋亡。因此，重要的是要确定启动子强度、密码子优化和 FVIII 构建体选择的平衡是否会产生具有临床意义的 FVIII 血浆水平，而不会在体内诱导细胞的应激反应。BMN 270在这一点上，也做到了很好的平衡。

今年8月24日，BioMarin Pharmaceutical公司（BioMarin）宣布，欧盟委员会（EC）批准血友病A基因疗法ROCTAVIAN™ (valoctocogene roxaparvovec) 有条件上市，用于治疗无FVIII 因子抑制剂史且AAV5抗体阴性的严重血友病A成人患者。

参考资料：

https://www.biomarin.com

https://investors.biomarin.com

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