潜力靶点: Escient 启动全球首例靶向 MRGPRX2 的临床概念验证研究
在许多慢性疾病中，对有害刺激的异常反应会导致先天性神经免疫过度激活的恶性循环。这反过来又会导致各种下游反应，主要是适应性免疫细胞（T 细胞和 B 细胞）的招募以及中枢神经系统痛痒通路的慢性激活。
MRGPRs 能够检测各种有害刺激，在启动先天性免疫细胞和感觉神经元的激活以及它们之间的相互影响方面发挥着关键作用。
研究表明，神经免疫过度激活是荨麻疹、特应性皮炎和哮喘等疾病以及慢性神经源性炎症和疼痛综合征的核心缺陷。MRGPRs 是这一恶性循环的关键介质，因此是很有希望的治疗干预目标。
当地时间10月12日，位于加州的生物技术公司 Escient Pharmaceuticals (Escient) 发布公告称，公司正式启动研发管线口服 拮抗剂 治疗慢性自发性荨麻疹的临床概念验证研究，EP262 完成在受试者中的第一例用药。
据悉，Escient 公司正在开发 ，是一种口服、每日一次的 Mas 相关 G 蛋白偶联受体 X2 () 小分子拮抗剂，可能用于治疗各种肥大细胞介导的疾病，初期重点是慢性荨麻疹和特应性皮炎。
根据公告，Escient 计划在一项针对约90名患者的随机、安慰剂对照研究中评估EP262的疗效和安全性 (NCT06077773)。
CALM-CSU 是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期研究，旨在评估 EP262 在约90名抗组胺药控制不佳的慢性自发性荨麻疹患者中的疗效、安全性、耐受性和药代动力学。患者将按1:1:1的比例随机接受 EP262 50 mg、150 mg 或安慰剂的治疗，每天口服一次，疗程6周，然后进行停药随访。主要疗效终点是7天荨麻疹活动评分（UAS7，UAS7是一种经过验证并被广泛使用的疾病活动测量指标）与基线相比的变化。
“慢性自发性荨麻疹是由肥大细胞活化引起的一种使人衰弱的疾病，越来越多的证据表明，通过 MRGPRX2 的非 IgE 介导的肥大细胞活化可能在这种疾病中发挥重要作用。我们很高兴启动 EP262 治疗慢性自发性荨麻疹的2期临床开发，因为它有可能成为一种急需的、每天口服一次的治疗选择，它是安全的，能够通过一种新颖的、高度靶向的机制缓解自发性荨麻疹的发生。”
Escient 公司首席医学官 Christian Weyer 说:
是 Mas 相关基因家族的成员，隶属于 GPCR 家族，被发现在感觉神经元、肥大细胞以及角质形成细胞中表达。另外，MRGPRX2 mRNA 存在于脂肪组织、食道、膀胱和肺中，皮肤中的含量最高。
研究表明， 可被碱性分泌物和神经激肽激活。最近，一些常用的小分子药物（如神经肌肉阻断剂、氟喹诺酮类药物、万古霉素）在体外实验条件下被证明能激活这些受体，从而导致肥大细胞脱颗粒，从而导致过敏性患者出现 IgE 介导的过敏反应。
在 激活的作用下，肥大细胞会释放组胺、胰蛋白酶、糜蛋白酶、趋化因子和细胞因子，从而引起荨麻疹、血管性水肿、2 型炎症（通过适应性免疫系统的参与）以及慢性瘙痒和疼痛。
靶向 MRGPRX2 的潜在临床治疗适应症包括慢性荨麻疹、神经炎症、特异性皮炎、皮肤瘙痒、间质性膀胱炎等。
根据 统计，全球靶向 MRGPRX2 的拮抗剂新药研发管线较少，除 Escient 的 处于临床2期研发阶段外，目前在该方向布局的企业较少。
9月27日，Evommune 宣布与 Maruho 战略合作,在日本开发和商业化 MRGPRX2 拮抗剂 EVO756。Evommune 将获得高达 6000 万美元的预付款和里程碑付款，并有资格在日本未来销售 EVO756 时获得分级特许权使用费。
除靶向 MRGPRX2 受体外，Escient 公司正在开发靶向 MRGPRX4 的拮抗剂药物，用于治疗胆汁淤积性瘙痒和胆汁淤积等疾病，其中研发管线 EP547 已进入临床2期研究阶段。
Escient 在靶点 MRGPRX4 上，也处于全球领先的位置。中国药企博济医药在该靶点的拮抗剂开发方面也有布局。
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