精准医学时代带给脑干胶质瘤治疗的新模式 |【中华神外】2017年第五期“名医讲堂”
神外资讯【中华神外】专栏，每周二发布一篇精选文章，今天刊登的是，由首都医科大学附属北京天坛医院神经外科张力伟主任在《中华神经外科杂志》2017年第五期“名医讲堂”上发表的《精准医学时代带给脑干胶质瘤治疗的新模式》，欢迎阅读。
历史上自从有了人类，就开始不断地探索疾病与人类之间的关系，以及医学模式对人类和疾病的影响。从疾病的发生、发展过程到人类与疾病抗争的历史，清晰地展示出不同时代医学模式的特点以及在其影响下的疾病诊疗模式的转变。
一、从医学模式的历史演变看精准医学模式
医学模式是历史、哲学、文化、意识形态与科学技术高度结合的诊疗模式，从古至今经历了几个不同阶段[1]。从神灵主义医学模式，到自然哲学医学模式的出现；从近代机械论医学模式，到现代生物医学模式，以及今天的生物-心理-社会医学模式的形成，人类经历了从未知到开始认识人体解剖结构，尝试用生理学和病理学理论解释疾病对人体结构和功能的影响，开始应用科学技术手段分析疾病的发展过程，开启了从经验医学向实验医学发展的阶段。从探索疾病的病因以及人体内部和外部环境与疾病的关系，到疾病对人类健康产生的影响。随着生物-心理-社会医学的模式形成，在救治患者时，医生既要考虑疾病的自然属性，还要考虑患者的社会属性；既要关注治疗的结果，更要关注治疗带给患者的心理、生理、行为和生活方式的变化；既要关注治疗的有效性，又要关注患者的生命尊严与社会价值。不同时期的科学进步均会主导医学的进程，改变医学模式。不同时期的医学模式，均是不断修正医学与医学人文的过程。精准医学已不再是一种概念，而是当今人类健康的需求与科学技术成果转化到医学的具体体现[2]。从经验医学指导下的大而全、粗放式的治疗模式向现代医学技术指导下的精准医疗模式的转变，将使更多的患者从中获益。
二、 精准医学模式下的神经外科
神经外科有近一百多年的历史，主导其发展的是科学技术的进步与变革。神经外科是科学技术变革的最大受益者，无论是神经影像、显微镜还是神经导航，神经外科的发展历程留下了不同时代科技进步与发展的烙印。神经外科医生从注重精准手术技术，到关注患者的功能变化和生命质量，其临床治疗思维从精准外科手术转变到关注疾病整个医疗过程的精准治疗。神经外科从单一的技术发展为多模态融合技术，从多学科协同创新发展到新的技术和设备的临床转化应用。目前的精准医学在神经外科中的应用具有更多的依据和技术支撑，如分子影像学改变了对脑肿瘤的病理认识；手术机器人、术中导航和微创外科技术的创新与发展，使脑肿瘤的外科治疗更加精准。神经外科开始进入精准医学时代。
三、 精准医学时代脑干胶质瘤诊疗的新模式
1. 脑干胶质瘤的精准外科手术治疗：脑干胶质瘤是脑肿瘤中最复杂、具有高度异质性的疾病。目前依然是脑肿瘤中致残率、致死率和复发率最高的肿瘤[3]。脑干胶质瘤的治疗有一百多年的历史，它与神经外科发展史基本吻合。脑干主管呼吸、循环、意识，被喻为“生命中枢”，是手术的禁忌部位，脑干曾被认为是“无人区”。当时的诊断设备与技术能力限制了脑干肿瘤的治疗，特别是外科治疗。20世纪70年代，神经电生理监测技术、CT和磁共振成像（MRI）技术以及手术显微镜在神经外科领域的应用，开启了脑干肿瘤治疗的新阶段。在MRI基础上建立的脑干胶质瘤的影像学分型，为脑干肿瘤的手术适应证提供了标准，人们开始尝试应用显微外科技术对脑干肿瘤进行探索性治疗。近十年，随着显微神经外科手术技术和设备的创新性发展[4]、多模态融合技术的广泛应用，以及神经影像、神经导航技术、术中MRI和超声影像、肿瘤术中荧光显像技术、多导联神经电生理监测技术的不断进步和发展，脑干胶质瘤的手术安全性和切除程度已经取得了显著进步。根据术前多模态影像的评价，综合判读肿瘤的代谢程度和范围，判定肿瘤与脑干内传导束的关系以及术前神经功能变化与肿瘤的关系，指导医生选择合适的手术入路。在神经导航和多导联神经电生理监测下，术中应用肿瘤荧光显影技术，为鉴别肿瘤与正常脑干之间的界限提供参考。这些多模态技术的广泛应用使脑干胶质瘤的术前评估、术中治疗更加精准，术后神经功能的损伤更小，生命质量更好。现代神经外科手术治疗一直秉承着精准治疗的理念，要求在最大程度地切除肿瘤的同时保护神经功能，使微创治疗理念融入到神经外科治疗的全过程。目前，精准外科手术治疗为脑干胶质瘤的治疗打下了坚实的基础。
2. 脑干胶质瘤的综合治疗：脑干胶质瘤的生物学特性决定了其综合治疗的原则，包括显微外科手术、放化疗、靶向治疗、基因治疗和免疫治疗等多模式联合治疗。当今外科手术治疗技术的进步和发展主导了脑干胶质瘤的综合治疗，促进了基础与临床研究的转化。首先要明确手术适应证，患者应经过充分的术前评估，术中应用多模态融合技术确保在最大程度地保留神经功能的前提下最大范围地切除肿瘤，部分脑干肿瘤甚至可以达到影像学全切除。脑干肿瘤的手术目的是减少肿瘤的体积、缓解肿瘤对脑干的压迫，同时获得肿瘤的生物样本。应用现代遗传学、分子影像学、生物信息技术等多组学技术检测脑干胶质瘤患者的个体化遗传背景与疾病的特征，结合临床病理数据，实现脑干胶质瘤的精准分类及诊断，根据患者和疾病相关的特异性分子改变，制定个体化的预防和诊疗方案。精准医学时代为脑干胶质瘤的综合治疗带来希望和可能。
3. 精准医学时代脑干胶质瘤的分子分型：目前脑干胶质瘤的诊断和分型主要依靠MRI表现。但是，MRI只能进行定位诊断，难以阐明肿瘤的病理学特点和生物学特性。精准医学时代需要脑干胶质瘤的分子分型，只有精准分类才能进行精准治疗。精准分型和诊断需要借助以基因组学为代表的包括蛋白质组学、影像组学等多组学技术，通过对肿瘤的生物学和多组学进行大数据分析，找到个体化的治疗靶点，进行有效的干预和治疗。首都医科大学附属北京天坛医院脑干肿瘤课题组已经通过全外显子测序对脑干胶质瘤的分子分型进行了初步探索，研究成果发表于业内顶级期刊《Nature Genetics》杂志上[5]。该研究初步阐明了H3F3A、IDH1、TP53、PPM1D等肿瘤驱动基因和肿瘤抑制基因与脑干胶质瘤发病及预后之间的关系，有可能为未来的脑干胶质瘤的分子分型提供依据。基因组测序技术把对脑干胶质瘤的认识带入了分子水平。建立肿瘤的分子病理分型，可以更好地选择合适的治疗方案，综合评价放、化疗的效果以及肿瘤的预后和复发等疾病转归。
4. 脑干胶质瘤的治疗体系：脑干胶质瘤的发病原因和机制目前尚不清楚，异病同治导致了治疗效果的不佳，加重了患者的经济负担和社会负担。不同分子病理学特点的脑干胶质瘤采用个体化治疗方案，是经验医学、循证医学至精准医学治疗的一种升华。虽然脑干胶质瘤是少见病，但目前其临床诊治与基础研究在我国已成为一种协同创新的体系，形成了多学科合作研究和诊治平台，已在中国国家脑肿瘤登记平台上进行专病登记，并成功举办了全球首届“脑干胶质瘤基础研究与临床转化多学科研讨会”，组织国内专家制定了国际上首个《脑干胶质瘤综合诊疗中国专家共识》[6]。因此，脑干胶质瘤的临床和基础研究体系对中国脑肿瘤的研究有一定的借鉴和示范作用。从脑干胶质瘤原代细胞株的建立，到脑干胶质瘤全基因组测序；从建立分子病理分型，到多模态指导下的精准外科手术，精准医学时代传递给从事脑干肿瘤的神经外科医生越来越多的信息。治疗既要考虑个体化，又要考虑精准化，通过精准外科手术可给脑干胶质瘤患者带来良好的治疗结果。但是如果不能通过基因组学和蛋白质组学等先进的多组学技术来了解肿瘤的分子病理学特点，不能进行针对性的靶向治疗、放射治疗和免疫治疗等个体化综合治疗，那么脑干胶质瘤的精准治疗只是空谈。因此，在精准医学时代脑干胶质瘤的诊治一定是围绕个体化、多模态、多学科交叉技术达到最佳的治疗效果。
5. 研究脑干胶质瘤未来面临的任务和挑战：精准医学理想化的目标是对疾病的精准认识和精准治疗[7]。由于科学技术发展的时代性和局限性以及医学本身的复杂性，很多疾病的发病机制目前尚未得以揭示，因此不能给予患者更好的诊断和治疗。脑干胶质瘤也是如此，还有很多问题尚需探究，如脑干与大脑半球胶质瘤不同的分子遗传学特性；不同年龄、不同部位的脑干胶质瘤的发病机制、生长特点及预后；儿童弥散内生型脑桥胶质瘤的病因；有些脑干胶质瘤患者为何会出现情绪改变、攻击行为以及影响这种变化的神经环路等等。精准医学时代通过先进的技术和手段让我们能清楚地认识到疾病真正的生物学特点，给予精准治疗，服务于人类。所以，脑干胶质瘤从病因到诊疗一定会有所突破。目前，中国正在开展肿瘤精准医学规划，脑干肿瘤的临床与基础研究最能体现精准医学的全部含义。未来脑干胶质瘤的研究工作应该着重在以下几个方面开展：
（1）从国家层面建立脑干胶质瘤的生物信息样本库和病例资源信息库。
（2）在基因组学、蛋白质组学、影像组学等多组学技术的支撑下发现新的肿瘤分子标志物和分子靶点，用于脑干胶质瘤的诊断、治疗和术后随访等动态评估。
（3）将肿瘤的分子标志物与分子影像学和分子病理学结合，进行无创性早期精准诊断。
（4）建立脑干肿瘤的分子病理分型，结合肿瘤分子标志物和分子靶点提出新的治疗策略，给予患者个体化治疗。
（5）通过脑干胶质瘤原代细胞株的建立，为未来新的治疗方法的选择以及药物研发提供支持。
脑干胶质瘤是罕见病，是最能代表当今神经外科学科的基础研究水平与临床综合诊治能力的疾病。已故王忠诚院士将毕生的精力投入到脑干疾病的临床研究中，给中国的神经外科医生和从事脑干肿瘤研究的相关领域的专家学者留下了宝贵的学术遗产，搭建了攀登世界学术高峰的平台。所以，我们要紧跟精准医学时代的步伐，努力探索和研究脑干胶质瘤这个世界难题，提高其诊疗水平，以造福于广大患者。
参考文献
［1］ 甘煜东, 徐达传, 丁晶. 浅谈医学模式的转变及其辩证关系［J］.医学与社会,2010,23(9):12-14. DOI: 10.3870/YXYSH.2010.09.005.
［2］ 付文华, 钱海利, 詹启敏. 中国精准医学发展的需求和任务［J］.中国生化药物杂志,2016,36(4):1-4. DOI: 10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.01.
［3］ 张力伟，王忠诚. 脑干胶质瘤的手术治疗［J］. 中华神经外科杂志, 2009,25 (10):865-866. DOI：10．3760／cma．j．issn．1001-2346．2009．010．001.
［4］ 张力伟, 王忠诚. 脑干胶质瘤治疗现状［J］.中国微侵袭神经外科杂志,2010,15(4):145-147.
［5］ Zhang L,Chen LH,Wan H, et al.Exome sequencing identifies somatic gain-of-function PPM1D mutations in brainstem gliomas［J］.Nat Genet,2014,46(7):726-730.DOI: 10.1038/ng.2995.
［6］ 中华医学会神经外科学分会肿瘤学组,脑干胶质瘤综合诊疗中国专家共识编写委员会. 脑干胶质瘤综合诊疗中国专家共识［J］. 中华神经外科杂志,2017,33（3）：217-229.DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-2346.2017.03.001.
［7］ Twilt M. Precision Medicine: The new era in medicine［J］. EBioMedicine, 2016,4:24-25. DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.02.009.
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