东华大学曹雪雁副研究员/史向阳教授团队 Small：智能型树状大分子纳米平台用于免疫调节介导的联合光热/血管阻断疗法

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导致癌症治疗失败的主要原因之一是肿瘤细胞通过血管和淋巴管的广泛转移。近年来，肿瘤血管阻断疗法、光热治疗（PTT）和免疫治疗等新策略在癌症治疗中取得了显著进展。然而，这些单一的治疗模式由于无法在抑制原发性肿瘤生长的同时抑制肿瘤转移，其效果不尽如人意。开发能够同时抑制肿瘤生长和转移的纳米平台仍然是一个严峻的挑战。

以血管阻断剂5，6-二甲基黄嘌呤-4-乙酸（DMXAA）为代表的血管阻断疗法虽然能够引起肿瘤中心组织出血性坏死并激活免疫系统，但是仍无法有效根除整个实体肿瘤。鉴于PTT可以有效杀伤肿瘤外周细胞，并且PTT诱导的免疫原性细胞死亡和DMXAA起到的免疫调节作用可能共同激活体内抗肿瘤免疫响应，将PTT与血管阻断疗法结合可能是一种增强且互补的策略。

近期，东华大学曹雪雁副研究员/史向阳教授团队构建了一种智能型树状大分子纳米平台用于免疫调节介导的联合光热/血管阻断疗法。研究团队首先在第五代聚酰胺-胺树状大分子的表面修饰聚乙二醇化的靶向肽LyP-1，接着先后在其内部空腔中负载硫化铜纳米颗粒（CuS NPs）和DMXAA，得到智能型树状大分子纳米平台G5-PEG-LyP-1-CuS-DMXAA NPs（GLCD NPs）（图1）。

材料表征结果表明，所合成的GLCD NPs尺寸均一，具有良好的单分散性、胶体稳定性、光热稳定性、高光热转换效率（59.3%）和pH敏感的药物释放性能（图2）。体外细胞实验结果表明，GLCD NPs具有优异的体外靶向能力、光热消融能力和免疫激活能力（图3，4）。体内动物实验结果表明，GLCD NPs可以通过靶向PTT杀伤肿瘤，同时破坏肿瘤血管和淋巴管以防止肺转移，PTT诱导的免疫原性细胞死亡和DMXAA介导的免疫调节在体内协同激活了抗肿瘤免疫响应（图5，6）。

简而言之，该研究设计的GLCD NPs纳米平台的主要优势在于以下几个方面：1）血管阻断疗法增敏的PTT进一步增强了抗肿瘤效果和血管破坏效果，两者在肿瘤治疗中起到增强且互补的作用；2）PTT诱导的免疫原性细胞死亡和DMXAA介导的免疫调节（巨噬细胞复极化和树突细胞熟化）协同激活了抗肿瘤免疫响应；3）DMXAA介导的肿瘤血管破坏和LyP-1介导的肿瘤淋巴管破坏切断了肿瘤转移的两条主要途径，在抑制乳腺癌模型的肺转移中起到了双管齐下的作用。

图1 GLCD NPs的合成路线和体内治疗示意图

图2 （A）GL、GLC NPs和GLCD NPs在水溶液中的UV-vis图谱；（B）GLCD NPs的TEM形貌图及（C）对应的尺寸分布直方图；（D）GLCD NPs和GmCD NPs在7天内的水合粒径变化；（E）GLCD NPs在不同pH条件下的药物释放曲线；（F）不同浓度的GLCD NPs水溶液在1064 nm激光（0.6 W/cm²）照射下，450 s内的温度变化图；（G）GLCD NPs水溶液在5次重复升温-降温过程中的温度变化图；GLCD NPs和GmCD NPs水溶液在1064 nm激光（0.6 W/cm²）照射下的（H）温度变化图及（I）光热成像图。

图3 （A）4T1细胞经过不同处理后的Cu吞噬量；4T1细胞经过不同处理后在（B）无激光照射或（C）有激光照射下的细胞活力；4T1细胞经过不同处理后在有/无激光照射下的（D）坏死、凋亡百分比统计图和（E）流式分析图；（F）4T1细胞经过不同处理后在有/无激光照射下的荧光显微图像，标尺为400 μm。

图4 （A）RAW264.7细胞经过不同处理后的流式分析图；（B）4T1细胞经过不同处理后在有/无激光照射下细胞表面CRT的CLSM图片，标尺为50 μm；（C）RAW264.7细胞经过不同处理后的M1/M2比例及培养上清液中（D）TNF-α和（E）IL-6的水平；4T1细胞经过不同处理后培养上清液中（F）ATP和（G）HMGB-1的水平。

图5 （A）体内治疗过程示意图；（B）尾静脉注射GLCD NPs后的不同时间点，荷瘤小鼠的各器官和肿瘤中的Cu含量；尾静脉注射PBS、GmCD NPs或GLCD NPs 6 h后，小鼠肿瘤区域在1064 nm激光（0.6 W/cm²）照射下的（C）热成像图和（D）对应的温度变化图；经过不同治疗后的（E）小鼠体重、（F）相对肿瘤体积和（G）肿瘤照片；（H）经过不同治疗后肿瘤切片的H&E、TUNEL和Ki67染色，标尺为100 μm。

图6 经过不同治疗后第2天肿瘤切片的（A）CD31染色和（B）LYVE-1染色，标尺为100 μm；（C）经过不同治疗后第18天小鼠肺部的照片和（D）对应的H&E染色，标尺为5 mm。

以上研究成果以“An Intelligent Vascular Disrupting Dendritic Nanodevice Incorporating Copper Sulfide Nanoparticles for Immune Modulation-Mediated Combination Tumor Therapy”为题，发表于国际著名期刊Small（DOI: 10.1002/smll.202301914）。东华大学生物与医学工程学院曹雪雁副研究员和史向阳教授为通讯作者，硕士研究生张一铭为第一作者。该工作得到了国家自然科学基金、上海市科学技术委员会等项目的资助。

论文链接：

https://doi.org/10.1002/smll.202301914

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