探案：妙龄女子频发热，罪魁祸首竟是它
作者：王萌冉、金文婷、马玉燕
审阅：胡必杰、潘 珏
一、病史简介
女性，28岁，安徽人，2016-08-31入中山医院感染病科
主诉：发热10天
现病史：
患者2016-08-21在广东出差时无明显诱因下出现发热，Tmax 39.3℃，开始时每日有2次热峰，分别在凌晨4时和下午16时左右，每次发热约持续半小时，自服布洛芬后体温可降至正常，伴有畏寒，无明显寒战、咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻、头痛、盗汗等。
08-22在惠州某医院查血常规：WBC 5.6×10^9/L，N 68%，考虑病毒感染可能，予利巴韦林治疗。发热不退，08-24复查血常规：WBC 3.9×10^9/L，N 74.2%；ESR：15mm/H，PCT＜0.5ng/ml；甲型和乙型流感病毒抗原筛查试验均阴性；胸片未见明显异常。遂予以停用利巴韦林，予热毒宁治疗。
08-28 因仍发热，至合肥某三甲医院就诊，查血常规：WBC 6.04×10^9/L，N 75.7%；CRP：25.51mg/L；外周血涂片未检出疟原虫；予头孢替安2.0g bid抗感染治疗。
08-29我院急诊就诊，查血常规：WBC：6.87×10^9/L，N 67.6%；CRP：23.5mg/L；PCT：0.12ng/mL；查尿常规：RBC 40/HP，WBC (-)；G试验<10；甲状腺功能：T3 1.8nmol/L,T4 136.8nmol/L,TSH 1.12uIU/mL；抗CCP抗体<7.0U/mL；胸部CT未见明显异常；腹部CT平扫示回盲部周围淋巴结肿大，脾稍大；予头孢吡肟2g qd+莫西沙星0.4g qd抗感染治疗，热峰较前下降。为进一步诊疗，08-31收入我院感染病科。
患病以来患者精神、胃纳、睡眠可，大小便无殊，体重无明显改变。
既往史及个人史：否认高血压、糖尿病等慢性病史；否认结核、肝炎等传染病史。患者为办公室白领，未婚，否认疫区接触史，否认生食石蟹、蝲蛄或食用醉虾醉蟹史，否认家禽、家畜或发霉物质接触史。
二、入院检查（2016-08-31)
体格检查
T 36.5℃， P 72bpm， R 20次/分， BP 113/86mmHg；
全身皮肤无皮疹，无瘀点瘀斑。双肺呼吸音清，未及明显啰音。腹平软，无压痛，反跳痛。
实验室检查
血常规：Hb 117g/L；WBC 5.64X10^9/L；N 62.2%；Plt 168X10^9/L；
出凝血功能：PT 14.8s；INR 1.27；D二聚体 2.33mg/L
炎症标志物：hs-CRP 43.4mg/L；ESR 24mm/H；PCT 0.09ng/mL
CA 125：51.1U/ml，余肿瘤标志物：（-）
ANA、ANCA、抗GBM抗体、自身抗体、补体：（-）
生化：ALT/AST 61/42U/L；Alb 36g/L；Cr 46μmol/l
血隐球菌荚膜抗原、肺炎支原体抗体、呼吸道病原体九联检、G试验：（-）
血培养：需氧、厌氧、真菌和分枝杆菌瓶：均阴性；
T-SPOT：A／B：0/0；
心肌标志物：cTNT <0.003ng/ml；pro-BNP 50.3pg/ml
尿常规：RBC +／HP；WBC （-）；
粪常规：粪隐血： ±
辅助检查
09-01 心电图：正常
09-02 超声心动图：各瓣膜区未见明确赘生物附着
三、临床分析
病史特点：青年女性，间隙发热，无明显寒战、咳嗽咳痰、腹痛腹泻等伴随症状。一般情况良好，多次查血常规未见明显异常，粪隐血阳性；炎症标志物轻度升高，T-SPOT、自身抗体、肿瘤标志物均阴性；胸部影像学检查未见明显异常；心超未见明显瓣膜赘生物；腹盆腔CT提示回盲部多发肿大淋巴结；肠镜见回盲瓣口黏膜充血水肿，病理提示黏膜慢性炎。可能病变原因考虑如下：
感染性肠道疾病：
肠结核：回盲部是常见累及部位，常表现为非特异性慢性腹痛，可出现发热、盗汗、厌食、乏力、体重下降、腹泻便秘交替、便血等。部分患者可扪及右下腹包块；肠镜多表现为末端回肠、升结肠多发溃疡灶，部分呈典型环状溃疡，周边可见黏膜增生，表面附有脓苔；病理可见干酪样坏死等。本例病程较短，主要表现发热，无明显腹痛腹泻，查T-SPOT阴性，肠镜检查及病理仅见黏膜慢性炎，支持证据不足。
其他肠道感染：病原体包括其他细菌（如嗜盐弧菌、致病性大肠杆菌、沙门菌、志贺菌、弯曲菌）、病毒、真菌、寄生虫（如阿米巴）等，急性发作时可有发热、腹痛、腹泻、血便等，可通过粪便培养、组织活检及培养等手段明确。除了志贺菌累及乙状结肠和直肠较多见，其他病原体的常见累及部位也是回盲部。我院急诊使用抗生素治疗后体温有所下降，但同时使用了退热药物，所以抗感染治疗是否有效尚难判定。相应的病原学检查对确定或排除诊断比较重要。
非感染性肠道疾病：
炎症性肠病：包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。（1）溃疡性结肠炎 可有轻度全身性中毒症状，炎症标记物可以正常或轻度升高；肠镜可见全肠弥漫性充血水肿、糜烂、溃疡、易出血、溃疡表现覆白苔，病理可见炎性渗出、坏死性肉芽肿、溃疡存在。（2）克罗恩病 与溃疡性结肠炎有相似的临床表现，特征为无肉眼可见的出血，肛周疾病和瘘管形成，肠镜活检可见回肠炎、局灶性炎症和肉芽肿等。本例患者无明显腹痛、腹泻症状，肠镜表现及病理亦不支持。
非肠道疾病引起的发热：
虽然本例“粪隐血阳性和肠镜见回盲瓣口黏膜充血水肿”，但无腹痛腹泻，体格检查全腹平软、无压痛和反跳痛，需要考虑发热与肠道疾病无关的可能性，即定位不明的发热原因待查，其中感染性疾病包括布氏杆菌病、传染性单核细胞增多症、疟疾、感染性心内膜炎等；以及结缔组织疾病、肿瘤性疾病（包括淋巴瘤、白血病）、其他（如亚急性甲状腺炎）等。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
08-31 考虑发热原因不明，暂停使用抗感染药物，观察热型；
09-02 腹盆增强CT：回盲部周围多发淋巴结肿大，脾稍大，肝小囊肿，盆腔少许积液；
09-04 复查炎症标记物CRP有所下降，ESR相仿。
09-07 肠镜检查：回盲瓣口见黏膜充血水肿，无糜烂出血，未见溃疡；余无异常发现，于回盲瓣处活检。肠镜检查后当天，出现发热伴腹泻，建议再次血培养但患者拒绝。考虑活检后引起的一过性菌血症，病原体为肠道革兰阴性杆菌和厌氧菌感染可能大，予以拉氧头孢2g q12h抗感染治疗，患者体温很快明显下降，腹泻好转。
09-09肠镜病理：（回盲瓣）黏膜慢性炎。体温正常。停用抗感染治疗，并予以出院。
出院后随访
09-12 晚间再次出现发热，Tmax 40℃，再次收入我院感染病科，查血常规：WBC：7.06X10^9/L，N 74.3%；CRP：34.1mg/L；并予再次完善血培养；予头孢曲松2g+莫西沙星0.4g抗感染治疗。
09-13 热峰较前升高，Tmax 41℃；血培养结果回报：伤寒沙门菌。调整为头孢曲松2g qd+环丙沙星0.2g q12h ivgtt抗感染治疗。次日患者体温高峰下降至38.7 ℃，治疗3天后体温转平。
09-22 出院，续贯口服左氧氟沙星0.4g qd治疗6天。
体温情况：
炎症标志物：
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
伤寒
诊断依据：
患者青年女性，反复发热长达3周，血白分不高，炎症标志物（ESR和CPR）轻度升高，粪隐血阳性，腹盆腔CT提示回盲部多发肿大淋巴结，肠镜检查见回盲瓣口黏膜充血水肿，二代头孢菌素效果不佳，患者虽然无明显腹痛腹泻，但血培养结果为伤寒沙门菌，予以头孢曲松+喹诺酮类后体温很快降至正常，炎症标记物也显著下降，故伤寒诊断可明确。
六、经验与体会
伤寒是由伤寒沙门菌引起的感染性疾病，大多数是由于摄入了被本菌污染的食物或饮用水。典型表现为疾病第1周出现逐步上升(阶梯式)的发热和菌血症，可畏寒，但寒战较为罕见；第2周出现腹痛，以及躯干和腹部的淡红色斑疹（玫瑰疹）；第3周可出现回盲部派尔集合淋巴结淋巴滤泡增生，以及肝脾肿大、肠道出血穿孔、继发性菌血症和腹膜炎等。胃肠道表现可为腹泻、便秘；腹痛、腹胀和便血等。实验室检查可包括贫血、白细胞减少和肝功能异常。伤寒的确诊有赖于微生物检验，可从血液、粪便、玫瑰疹、十二指肠内容物或骨髓中培养出伤寒沙门菌。
伤寒曾是我国的常见感染性疾病，随着经济发展、食品卫生和防病意识的重视和提高，伤寒的发病率大幅度下降，在一些地区甚至成为少见病，导致临床医生对伤寒的诊断能力下降。同时由于疾病早期抗菌药物的使用，伤寒的发病过程和临床表现也越来越不典型，经典的玫瑰疹和相对缓脉，临床上并不多见，更影响了临床医生对本病的早期诊断和针对性抗感染治疗。本例第一次住院血培养阴性，可能与入院前使用过头孢吡肟+氟喹诺酮类有关。对于原因不明的发热、抗感染有效而停药后发热反复者，尤其是疫区或热带地区旅游归来，鉴别诊断时应考虑伤寒的可能性，即使没有腹痛腹泻等肠道症状。对于疑似病例，应积极做粪便培养和血培养。本例患者首次入院肠镜检查后出现的发热及腹泻，有可能是伤寒沙门菌在机体再次活动的表现，但患者发热时拒抽血培养，错过了一次诊断病原体的时机。
伤寒沙门菌对多种抗菌药物敏感，本例体外药敏试验显示，病原菌对受试的三代头孢菌素、氨苄西林、复方SMZ、氟喹诺酮类均敏感。由于再次入院体温高达41℃，而且是起病后第3周，为了快速控制病情，避免肠穿孔等并发症出现，我们选用三代头孢菌素（头孢曲松）联合氟喹诺酮类（环丙沙星）静脉点滴，症状很快控制，后续转门诊改口服治疗，获得满意治疗效果。本案例诊治过程再次证明，积极开展病原学检查，对于制订精准抗感染治疗和改善感染病愈合的重要意义。
参考文献：
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[3]Crump JA, et al. Epidemiology,clinical presentation, laboratory diagnosis, antimicrobial resistance andantimicrobial management of invasive Salmonella infections. Clinicalmicrobiology reviews, 2015. 28(4): 901-937;
上海中山医院感染病科
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