学术前沿 | 陆道培分子医学团队再次于国际学术期刊报道白血病新融合基因
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12月30日，陆道培分子医学团队2019年第9篇SCI论文在线发表于国际学术期刊Molecular Genetics & Genomic Medicine。该研究报道了发生于急性淋巴细胞白血病的RNPC3-JAK2融合基因，该融合基因为国际上首次报道。
在论文中，陆道培分子医学团队联合应用转录组测序、生物信息分析等技术鉴定了该首次报道的RNPC3-JAK2融合基因，并阐述了功能性融合序列形成和致病的分子机制。该融合基因的鉴定再次体现了陆道培分子医学团队强大的基因组分析能力。
陆道培医院分子医学室陈雪博士是论文的第一作者，陆道培血液病研究院副院长、医院病理和检验医学科主任刘红星是论文的通讯作者。
陈雪
北京大学医学部血液学博士；检验医师；助理研究员；遗传咨询师
曾获北京大学学术创新奖和教育部博士研究生国家奖学金。博士阶段由北京大学第一医院和陆道培医院联合培养，所从事的原发性噬血细胞综合征的分子诊断及发病机制研究成果发表于Clinical Genetics，BIM基因先天遗传多态性与TKI治疗相关的研究成果发表于国际著名期刊Nature Medicine。
博士毕业后加入陆道培分子医学团队，主要负责融合基因和基因表达分析项目的应用和持续改进工作，分析和总结2万余例融合基因筛查检测结果，具有丰富的项目经验，并将研究成果陆续发表于国际学术期刊Leukemia & Lymphoma，Leukemia Research，British Journal of Cancer，British Journal of Haematology和Cancer Gene Therapy。
分子医学室基因组学分析团队主要成员之一。
发表学术论文30余篇，多次在美国人类遗传学年会、日本血液学年会、韩国肿瘤学会年会和全国血液学年会做学术报告。
中国中西医结合学会检验医学专业委员会分子诊断专家委员会委员；中国中西医结合学会检验医学专业委员会血液系统疾病实验诊断专家委员会委员；北京医学检验学会血液和体液检验学分会委员；河北省检验医学诊断学会血液系统疾病检验诊断专业委员会委员；美国血液学会（ASH）会员、美国人类遗传学会（ASHG）会员；中国遗传学会遗传咨询分会（CBGC）会员，中国抗癌协会会员。《国际检验医学杂志》特邀审稿专家。
刘红星
陆道培血液病研究院副院长、陆道培医院病理和检验医学科主任刘红星是该论文的通讯作者。
ASH 2019|陆道培医学团队6项学术成果亮相大会壁报
2019年12月10日第61届美国血液学会（ASH）年会在美国奥兰多完美谢幕。美国血液学会（ASH）年会以“助力全球血液学家克服血液疾病”为使命，是全球血液病学领域首屈一指的盛会，来自全球的专家学者提供宝贵的血液学临床经验供与会者学习交流，探索血液病基础研究以及新的治疗策略，以期血液病患者获得更好的治疗。全球最前沿的临床和研究报告经过严格的筛选审查，才得以代表世界血液学领域最高水平登上学术舞台。
作为中国乃至亚太地区享誉盛名的造血干细胞移植和细胞免疫治疗中心之一，在造血干细胞移植和以CAR-T为代表的免疫治疗方面每年都有最新的研究成果呈现。陆道培检验医学团队用精准MICM检测为临床诊疗提供支持，同时不断分析和总结，在血液病病理和医学检测方面研究成果颇丰。此次，陆道培医学团队入选的6项壁报中，2项临床研究聚焦造血干细胞移植，4项研究关注血液病病理和医学检验。
分子医学室聂代静医师为第一作者，刘红星主任为通讯作者，发表题为“Congenital STAT3 mutation Mediates Primary Persistent Polymorphic Inflammatory Activation and T Cell Leukemogenesis（Abs 1054）”墙报
Janus激酶/信号转导子和转录激活因子（JAK / STAT）通路在炎症和免疫中起关键作用，并介导免疫和肿瘤发生的相互作用。约40％的T细胞大颗粒性淋巴细胞白血病（T-LGLL）患者中发现了体细胞STAT3激活突变，其中大多数位于编码Src同源2（SH2）域的外显子21上，导致异常STAT3蛋白活性增加以及其转录靶点的上调。而胚系STAT3激活突变携带者可发生婴儿期发病的多系统自身免疫性疾病1（ADMIO1，#MIM 615952）。这两种疾病都很罕见，至今报道和相关研究都很少。
本研究报告了一个STAT3突变致病的家系：其中包括一个先证者，是一个六岁的女孩，主要表现为血小板减少症和淋巴结病；她的父亲被诊断为T-LGLL伴纯红细胞再生障碍性贫血，而在病程之前或过程中没有自身免疫性疾病。该家族的全外显子测序和家系分析显示，该先证者携带的胚系STAT3 c.833G> A / p.R278H突变来源于她的父亲；而他的父亲携带新发生的STAT3 c.833G> A / p.R278H突变，在发生淋巴瘤时继发了FLT3- ITD突变。通过单细胞RNA测序，研究者详细分析了伴胚系STAT3 c.833G> A / p.R278H突变的各系淋巴细胞的基因表达谱情况，揭示了JAK / STAT通路异常活化的特征。
研究者全面阐述了先证者的免疫表型，并阐明了导致T细胞白血病发生的父亲遗传变异，为这两种罕见疾病带来了新见解。
骨髓移植科主治医师胥方为第一作者，卢岳主任为通讯作者，发表题为“Alternative Donor and Disease-Specific Conditioning Regimen Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Inherited Bone Marrow Failure Syndromes（Abs 2047）”的墙报
本项回顾性分析对替代供者造血干细胞移植（HSCT）治疗遗传性骨髓衰竭综合征（IBMFS）的效果进行了探讨。研究纳入在陆道培医院单中心进行替代供者HSCT治疗的42例IBMFS患者，包括27例范可尼贫血（FA）、7例先天性角化不良（DC）和8例重度先天性中性粒细胞减少症（SCN），患者均接受了特异性预处理方案。结果显示，所有患者的总生存率为76.1％，FA、DC、SCN患者的总生存率分别为72.4％、100％和53.0％。100天急性GVHD的累积发生率为48.1％，慢性GVHD的1年和3年累积发生率分别为35.0％和69.3％。
总体而言，替代供者和疾病特异性预处理方案HSCT治疗IBMFS显示出良好的预后，尤其对于DC患者，效果显著。染色体断裂实验阳性是范可尼贫血移植后预后不良仅有的独立危险因素。
细胞遗传和分子细胞遗传室主任王彤为第一作者，刘红星主任为通讯作者，发表题为“Myeloid Neoplasms with t(12;22)(p13;q12) and MN1 Ectopia Are Refractory to Chemotherapy and Can Benefit from Hematopoietic Stem Cell Transplantation（Abs 2721）”的墙报
t(12;22)(p13;q12)易位是一种罕见但具有重现性的血液恶性肿瘤染色体异常，涉及ETV6和MN1基因。该染色体易位的致病机制和近一半病例缺乏融合基因的事实仍然不清楚。本研究对2782例初诊AML和MDS患者进行G显带核型分析，共检出t(12;22)(p13;q12)易位8例，t(12;17;22)(p13;q21;q12) 1例（男6例，女3例）。研究显示，t(12;22)(p13;q12)易位髓系肿瘤发生率约千分之三。这些常规化疗效果差，但可显著获益于异基因造血干细胞移植。该研究还通过基因组分析，提出t(12;22)(p13;q12)易位的致白血病作用可能在于增强子易位导致的MN1过表达与易位断裂导致的ETV6单倍型不足的协同机制，而非MN1-ETV6 / ETV6- MN1基因融合这种常规的模式。
分子医学室生物信息工程师曹泮翔和王明宇医师为共同第一作者，刘红星主任为通讯作者，发表题为“Deciphering Common Gene Fusions and Mutations in Acute Leukemia of Ambiguous Lineage（Abs 3793）”的墙报
系列不清的急性白血病（ALAL）临床少见，包括急性未分化白血病（AUL）和急性混合表型白血病（MPAL）。由于病例少见，至今对于这组疾病的遗传学特征研究尚不充分。研究者通过对分子特征的深入分析，发现了ALAL不同亚型之间的遗传差异，并研究了不同亚型中独特的基因突变模式。在分析基因异常的协同作用时，研究者发现SET-NUP214和PHF6；FLT3和RUNX1；BCR-ABL1和RUNX1常具有共现性。研究数据显示SET-NUP214融合基因在ALAL中具有较高的阳性率，并且具有独特的伴随基因突变和临床特征。临床资料显示即使采用异基因造血干细胞移植治疗，SET-NUP214阳性ALAL患者的预后仍然非常差，复发风险很高。该研究首次提出SET-NUP214阳性的ALAL可作为一个独特的分子亚型。
分子医学室陈佳琦博士为第一作者，刘红星主任为通讯作者，发表题为“Dynamic Evolution of Ponatinib Resistant BCR-ABL1 T315 and Compound Mutations（Abs 3796）”的墙报
第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）普纳替尼（ponatinib）对所有常见的BCR-ABL1激酶结构域（KD）单个突变均具有活性，包括高度耐药T315I突变，也成为很多T35I突变患者的新的治疗希望。但仍有部分患者使用普纳替尼又发生继发耐药，但相关的耐药突变规律报道尚少。研究者对3名发生普纳替尼临床耐药的BCR-ABL1阳性白血病患者的连续样本进行了BCR-ABL1 KD突变的新一代基因测序（NGS）检测，以探索普纳替尼突变的动态变化。
研究者发现，在这3个病例里，所有最终占优势的普纳替尼耐药突变（Q252H / T315I，D276G / T315L和T351I / F359V）都是T315复合突变，其源自T315I或具有其他突变事件的其他原始突变。T315L / M突变以及由T315和其他KD突变共同作用的复合突变可能是普纳替尼耐药的主要部分。这3名患者的耐药突变的动态观察增加了目前对普纳替尼临床耐药的认识。这3名患者全部都发生了普纳替尼的毒性副作用，必须中断或降低剂量，这也为耐药突变的发生提供了有利的机会。
作者：陆道培医院潘飞、杨荣、魏志杰、陆佩华、纪树荃，发表题为“Novel Improvement of Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Advanced Refractory/Relapsed Acute Leukemia（Abs 4593）”的墙报
晚期难治/复发急性白血病的预后非常差，即使采用挽救性allo-HSCT也是如此。研究一种新的移植方案以实现快速植入和快速移植物抗白血病（GVL）效应至关重要。
本研究对30例难治性/复发性急性白血病晚期患者进行了挽救性单倍体相合（haplo）-HSCT。研究显示，在结合大剂量的清髓预处理和挽救性haplo-HSCT的情况下，通过在移植的第6天向受者回输另外未经处理的供体PBMNC，可实现植入时间短（移植物植入的中位时间为13.5天，中性粒细胞和血小板移植物植入的中位时间分别为13天和10天）而无移植失败，并且GVHD发生率（急性GVHD 34.5％，其中Ⅲ级、Ⅳ级分别为10%和7％；局限性慢性GVHD 21.4％）、感染率较低。更重要的是，90％的患者在中位随访期为6个月时仍可以保持DFS。
“挽救更多血液病患者的生命”是陆道培医院的建院初衷，也是我们全体道培人始终秉承的宗旨。陆道培医学团队积极参与国内外各种顶尖学术交流会，展示我们最新的研究成果；聆听世界顶级血液学专家的学术报告，开阔视野增长见闻，以临床和患者需求为导向，不断促进基础研究与临床实践的深度融合，寻找更有效的治疗方案，使更多血液病患者受益！
2019 ASH | 张弦教授解读目前最大宗CAR-T治疗R/R B-ALL相关病例统计
第61届美国血液学会（ASH）年会2019年12月7日-10日，第61届美国血液学协会（ASH）年会在美国奥兰多盛大召开。本届ASH年会上，陆道培医院共有4项研究成果入选口头报告，6项研究成果入选壁报展示。其中张弦教授关于“254例接受CD19 CAR-T细胞治疗复发/难治性（R/R）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的治疗反应预测因素分析”的口头报告荣登“ASH Highlights”，且是目前最大宗的CAR-T细胞治疗相关病例统计。与会期间，医脉通有幸邀请到张弦教授对这项报告进行详细解读，以飨读者。
2019年12月7日张弦主任作口头报告
1、荣登“ASH Highlights”，同时被选入12月8日的“Taking a Bite Out of CAR-T Cells”的专题讨论
2、254例单中心病例，目前最大宗的CAR-T细胞治疗R/R B-ALL相关临床病例总结
3、女性、BM原始细胞＞20％、TP53突变阳性、使用CD28共刺激域的CAR-T治疗与未达到CR密切相关
4、CAR-T治疗后未桥接移植的患者、TP53突变阳性、严重CRS和中枢神经系统毒性与OS和LFS较差密切相关
张弦教授
河北燕达陆道培医院，血液科主任医师、HLA配型室主任
美国血液学协会（ASH）委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会委员
中国研究型医院学会细胞研究与治疗专业委员会委员
河北省血液学会淋巴瘤专业委员会委员
张弦教授
在血液肿瘤领域，目前在全球、中国已经开展了多项CAR-T研究。众多研究已经证实了CD19 CAR-T细胞治疗对R/ R B-ALL的显著疗效，完全缓解（CR）率为80％-90％。但是，仍有10％-20％的患者对CAR-T细胞治疗无反应，其潜在的病因和危险因素仍不清楚。
我们医院已经进行了较多CD19 CAR-T细胞治疗R/R B-ALL的病例，如这次报告纳入了254例。因此希望能探索出预测患者不能完全缓解的相关因子。另外，这些纳入的病例平均随访时间在1-2年左右，同时也希望整体了解这些患者的长期生存率和无病生存率情况以及相关影响因素。
张弦教授
从2017年4月到2019年8月，该研究共纳入河北燕达陆道培医院的254例病人，这些病人来自5个临床试验，我们将其汇总进行了总结分析。首先进行单因素分析，了解影响CR和整体的总生存率（OS）和无白血病生存率（LFS）的相关因素。然后再选取单因素分析里P值＜0.05的危险因子，进行Logistic回归模型多因素分析，对真正经得起推敲的危险因子进一步分析。
在单因素和多因素分析后，研究显示女性[OR = 0.232（95％CI 0.082-0.652）]、骨髓原始细胞比例＞20％[OR = 0.095（95％CI 0.022-0.260）]、TP53突变阳性[OR = 4.511（95％CI 1.295-16.895）]、使用CD28共刺激域的CAR-T治疗的患者[OR = 7.141（95％CI 1.722-29.612)，经CD-19 CAR-T治疗后获得CR的几率较低。
医脉通：您认为该研究结果对临床实践有哪些影响？张弦教授
在CAR-T细胞治疗R/R B-ALL中，目前世界上暂时还没有单中心能纳入254例病人进行总结分析。而且目前也没有文章对具体的亚组预后因素进行重点描述，以及经CAR-T细胞治疗后，哪些患者可能会得不到缓解，哪些患者的OS、LFS结果较差，目前暂时没有研究从临床治疗角度进行大宗的总结。
这项研究从单因素分析到多因素分析，清晰地总结出了一些危险因子。对CR率而言，主要的影响因素包括女性、肿瘤负荷高、是否存在TP53突变，是否是CD28的共刺激因子；针对OS和LFS，CAR-T细胞治疗后没有桥接移植患者是独立影响因素，以及TP53突变阳性，发生严重细胞因子释放综合征（CRS）和中枢神经系统毒性的患者，他们的OS和LFS都可能较差。
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