造血干细胞移植治疗老年急性髓系白血病病例分享
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急性髓系白血病（AML）是一种预后不良的侵袭性疾病，老年急性髓系白血病的发病率逐年上升。由于高龄和脏器功能衰退导致老年 AML 患者合并症较多，发生治疗相关白血病、伴病态造血相关的急性髓系白血病（AML-MRC）、伴随多种高危因素如核型异常和基因突变的比例也较多，因此老年 AML 患者预后相对不佳。异基因造血干细胞移植是治愈 AML 的最佳选择，但在我国老年 AML 患者开展造血干细胞移植的仍很少。本文将通过一个精彩的临床病例为大家展示造血干细胞移植治疗老年急性髓系白血病病例诊疗过程。
（此病例由厦门大学附属中山医院血液科提供，相关内容仅代表个人观点）
病例作者介绍
洪秀理
厦门大学附属中山医院血液科 主治医师
福建医科大学硕士
福建省中西医结合血液分会青年委员会委员
福建省肿瘤防治联盟第一届淋巴瘤专业委员会委员
病例简介
患者男性，63 岁。因「面色苍白 1 年余，乏力 1 月」于 2017 年 6 月 25 日就诊。
既往史：
抽烟 40 年，10 年前行胆囊切除术。有吞咽不适半年，行胃镜及病理诊断「真菌性食管炎」，未处理。
专科查体：
贫血貌，右腹部可见 8 cm 手术疤痕，肺部未闻及干湿啰音，肝脾肋下未触及。
辅检检查：
血常规：白细胞 7.45×10^9/L，血红蛋白 68 g/L，血小板 1242×10^9/L，原始细胞 10%。
肺部 CT：双肺纹理增多、模糊。
骨穿：骨髓增生活跃，粒系增生明显活跃，原始细胞 22%。细胞化学染色：POX 阳性率 36%，积分：71；AS-DNCE 阳性率：25%，积分 34；PAS 阳性率 54%，呈弥散状或细颗粒阳性。诊断急性粒细胞白血病（M2a）可能。
免疫分型：CD13+ 73.6%、CD34 90.00%、HLA-DR+ 68.50%、CD117+ 74.8%。
AML 预后基因：检测到 IDH2、TET2、ASXL1、WT1 基因变异。
白血病融合基因：均阴性。
染色体核型：46，XY， del（20）（q11）[10]
2
入院诊断
急性粒细胞白血病 M2（IDH2、TET2、ASXL1、WT1 基因突变）预后不良组（MPN 转化可能）
诊疗经过：
患者入院后完善相关辅助检查，排除化疗禁忌，于 2017-06-29 给予「DAC+CAG」方案化疗：地西他滨 25 mg d1-d5，阿糖胞苷 15 mg q12 h d3-d14，阿克拉霉素 20 mg d3、d5、d7、d9，粒细胞刺激因子 300ug d0-d14。患者化疗第 7 天出现 4 度骨髓抑制并反复高热，血培养结果：嗜水汽单胞菌败血症，故中止化疗。给予「美罗培南」抗感染治疗 10 天，复查血培养阴性。半月后复查骨穿骨髓增生活跃，原粒细胞占 12%，未缓解。
2017-08-01 再次给予「DAC+CAG」方案化疗：地西他滨 25 mg d1-d5，阿糖胞苷 15 mg q12 h d3-d14，阿克拉霉素 20 mg d3、d5、d7、d9，粒细胞刺激因子 300ug d0-d14。患者化疗结束后再次出现 4 度骨髓抑制，发热，体温达 39°C，伴畏冷寒战，血培养阴性，肺部 CT 未见异常。再次给予「美罗培南」抗感染治疗后体温控制。
患者化疗结束后半月血象未恢复正常，三系均低下。骨穿提示骨髓增生极度低下，原始细胞 6%，疾病未缓解。
2017-09-02 计划给予「地西他滨 10 mg ×10d」 方案治疗，治疗期间再次出现发热伴有咳嗽，咳痰，美罗培南等抗生素治疗无效，故仅化疗 3 天中止。
复查肺部 CT 提示双侧肺叶新见多发结片状，斑片状、团片状病灶，部分呈实变密度，境界欠清，胸膜下、肺内均见分布。G+GM 试验阴性，痰培养、血培养阴性。临床诊断：肺部侵袭性真菌感染。给予「伏立康唑」 抗真菌，「替加环素、头孢哌酮钠和舒巴坦钠」抗细菌治疗，应用细胞因子，间充质干细胞支持治疗，治疗 2 周后体温控制。复查血常规：白细胞 1.78×10^9/L、中性粒细胞 0.45×10^9/L、血红蛋白 65 g/L、血小板 14×10^9/。骨穿：骨髓增生减低，原粒细胞占 5.5%，未达缓解标准。
患者多次化疗仍未缓解，决定给予造血干细胞移植。移植前给予常规腰穿鞘注化疗预防中枢神经系统白血病。并留取脑脊液送检，提示压力正常，未检出幼稚细胞，常规白细胞升高，蛋白升高。
患者化疗期间肺部真菌感染，目前患者体温正常，时有咳嗽，偶有痰中带血。再次复查胸部 CT，见左上肺病变。
进一步行颅脑 CT 未见异常。脑脊液免疫分型：未见异常表型细胞。并行支气管镜检查，送检肺部灌洗液及脑脊液行感染病原高通量基因测序。肺泡灌洗液检出曲霉
菌，脑脊液高通量也检出曲霉菌。
给予脂质体两性霉素 B 和伏立康唑联合抗真菌治疗。2 周后咳嗽咳痰逐渐好转，未再出现痰中带血。末次复查脑脊液细胞、蛋白正常。患者弟弟为供者，Ａ供Ｏ，HLA10/10 全相合。
移植前给予减低剂量预处理方案：克拉屈滨 10 mg/d -6d，-5d，-4d，-3d，-2d , 1,4-丁二醇二甲磺酸酯（Bu）-4d，-3d，-2d，Ara-c 2 g/M -3d,-2d,-1d。
CsA、MMF、短程-MTX 方案预防 GVHD。预处理开始全程伏立康唑口服预防真菌。
2017-11-07 输注造血干细胞，单个核细胞数 3.5×10^8/kg，CD34+细胞数 9×10^6/kg。患者移植后出现出血性膀胱炎，败血症，口腔溃疡等并发症。于移植+17 天粒细胞植入成功，移植+25 天血小板植入成功，移植过程中未再出现咳嗽咯血等症状。移植+24 天嵌合率达到 93.17%。再次复查胸部 CT，作肺病变明显缩小吸收。
移植+55 天，血常规：白细胞 6.47×10^9/l，血红蛋白 38 g/L，平均红细胞体积 82.3fl。患者贫血严重，进一步查找贫血病因。MRD：未见异常表型白血病细胞。STR 嵌合率 98.81%。网织红细胞计数 0.007×10^12/l，比值 0.17%。叶酸、维生素 B12 正常。血清铁正常，铁蛋白 7900ng/ml。骨穿：增生活跃，红系增生明显低下，早红以下各阶段比例明显偏低或分类未见。溶血相关检查均阴性。
参照 Nakamura 诊断标准：干细胞移植后网织红细胞数量<1% 的时间超过 60 d，粒系恢复，骨髓穿刺红系前体细胞缺失，诊断为纯红细胞再生障碍性贫血。给予间断输血、去铁治疗，应用甲泼尼龙 2 mg/kg/d，2 周后逐渐减量，利妥昔单抗 100 mg 每周一次×4 周，硼替佐米 2 mg 每周一次×4 周，利妥昔单抗 100 mg 每周一次×4 周，长春地辛 2 mg/周×2 周，患者血红蛋白逐渐上升，治疗接受后血红蛋白增至 69 g/L。移植+357d，患者血红蛋白至 155 g/L。
移植后 20 月，患者 STR 检查完全嵌合状态。复查骨穿及残留病灶检测均完全缓解。复查脑脊液正常。无咳嗽、咳痰、发热症状，肺部 CT 复查均正常。血常规示白细胞 5.8×10^9/L、中性粒细胞 2.8×10^9/L、血红蛋白 110 g/L、血小板 150×10^9/L。
3
专家解析
专家介绍
鹿全意
厦门大学 教授 、博士生导师
厦门大学附属中山医院血液科 科主任
福建省医师协会血液分会 副会长
福建省中西医结合学会血液分会 副主委
中国肿瘤防治联盟福建省淋巴瘤委员会 主委
中国实验血液学杂志编委
主要从事造血干细胞移植和骨髓瘤分子耐药机制研究，承担国家基金项目 2 项，获得厦门市科学技术奖 3 次，发表 SCI 论著 20 篇。
老年性难治性急性白血病造血干细胞移植时机？
老年急性髓细胞性白血病（AML）发病率随着年龄增长呈上升趋势，虽然白血病的化疗技术进步，但老年 AML 患者容易耐药，早期死亡率高，缓解率低，复发率高，预后极差。目前老年 AML 的治疗方法主要有强化化疗、非强化化疗、去甲基化治疗以及造血干细胞移植。Allo-HSCT 可能是唯一治愈老年 AML 的方案，但预处理不良反应以及移植相关病死率较高限制了 allo-HSCT 的应用。根据中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识 1 指出未获得 CR 的 AML 患者，难治及复发性各种类型 AML，如果不能获得 CR，可以进行挽救性 allo-HSCT，年龄＞60 岁患者如果符合上述条件，身体状况也符合 allo-HSCT 的条件，建议在有经验的单位进行 allo-HSCT。该患者诊断为 AML 后，经多次化疗治疗效果不佳，未达到 CR，最终选择造血干细胞移植。
AML 异基因造血干细胞移植后继发纯红再障？
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后纯红细胞再生障碍（PRCA）是指因红系祖细胞受损衰竭而导致骨髓红系细胞显著减少，且不累及粒细胞和血小板的一种贫血。参照 Nakamura 诊断标准 2：干细胞移植后网织红细胞数量<1% 的时间超过 60 d，粒系恢复，骨髓穿刺红系前体细胞缺失，诊断为纯红细胞再生障碍性贫血。
由于 PRCA 的发生可导致患者红系造血恢复延迟、血型转换时间延长，从而产生输血依赖，引起铁过载继发感染等并发症，因此早期诊断早期治疗至关重要。目前，异基因造血干细胞移植后 PRCA 发病机制尚不清楚。文献报道引起 PRCA 的高危因素 3 一般为：1. 供者受者 ABO 血型不合 4。A 供 O 者 PRCA 发生率显著高于其它血型不合的类型 5。该患者弟弟为供者，血型 A 型，患者血型 O 型，为 PRCA 发生高危因素。2. 受者在移植后细胞免疫功能低下，容易发生病毒感染，比如巨细胞病毒，微小病毒 B19 等 6。感染可选择性抑制红系祖细胞而导致 PRCA。3. 预处理强度，文献报道非清髓预处理较清髓预处理 PRCA 发生率高，可能非清髓预处理对受者浆细胞清楚作用减弱，从未引起受者供者红细胞聚集素分泌增多。4. 缺乏急性移植物抗宿主病也是 PRCA 高危因素之一 7。
Allo-HSCT 后 PRCA 目前尚无特殊有效的治疗方法。定期输注红细胞，多数可自然缓解。当 PRCA 持续时间长于 6 个月，可采取必要措施。目前移植后 PRCA 常用的治疗方法有血浆置换、促红细胞生成素、免疫抑制剂（糖皮质激素、抗胸腺球蛋白、单克隆抗体、供者淋巴细胞输注）等。患者经过上述积极治疗后，血红蛋白逐渐回升，最终恢复正常。
AML 移植合并吞咽障碍患者怎么集束化护理？
护士介绍
陈琛
厦门大学附属中山医院血液科 护师
该患者自 2017 年 6 月初诊霉菌性食管炎，出现吞咽不适症状。2017 年 9 月临床诊断肺部真菌感染，2017 年 10 月移植前夕肺部仍存在真菌感染，中枢真菌感染（黑曲霉菌）。仔细询问病史，患者饮水呛咳，考虑老年人存在生理功能退化，吞咽功能降低，但仍怀疑存在吞咽功能障碍。因此，需要专科会诊协助诊治。首先，吞咽专科护士会诊，行洼田饮水试验，反复唾液吞咽试验。结果：II 度吞咽障碍。再次，营养专科会诊，营养风险筛查 NRS2002 评估表，评分：4 分，有营养风险。最后，神经内科会诊：病情观察 。
根据患者目前病情，给予集束化护理措施：吞咽功能锻炼，饮食指导，预防误吸，口腔护理，中枢感染的护理。吞咽功能锻炼 8 每天上午、下午各一次：1、增强气道保护功能：呼吸训练，声门上吞咽训练，发声器，训练发声功能（用力推掌发「YI」），声带运动功能训练。2、增强吞咽功能：舌压训练，舌制动吞咽法，用力吞咽法，咀嚼功能训练，吸管吞咽训练，电刺激（刺激舌骨上下肌群）。3、进食训练：左转头低头屏气用力吞咽，并观察进食出入的对比。4、冷刺激。
患者食物要密度均匀、黏性适当、不易松散、通过咽和食道时易变形，且很少在黏膜上残留。选择患者喜欢的味道，适合的温度，避免烫嘴，糊餐类食物摆放得太久，水份会与食物分开，冰冷的食物能有刺激吞咽及咽喉活动的作用。进食体位大于 30°的半卧位或坐位。喂食有专业指导，指令：张嘴、闭嘴、低头、吞。
经过专业精细的护理之后，再次请吞咽专科护士会诊，行洼田饮水试验，反复唾液吞咽试验，结果显示 I 度吞咽功能正常。患者未再呛咳，未再发生肺炎，。营养专科护士会诊，血清白蛋白指标：42 g/L。
小结：
老年难治性急性髓系白血病尽早进行干细胞移植可使患者获得长生存。移植前后的真菌感染，病毒感染的防控影响干细胞移植的结果。继发纯红再障为罕见移植并发症，积极处理以减少输血及铁过载。并在治疗过程中，加强护理，使用循证护理，发现问题及时干预。并给予人文关怀， 针对各阶段患者护理生理、心理等个体化护理。加强多学科会诊，共同为患者的健康护航。
参考文献：
1. 中华医学会血液学分会干细胞应用学组. 中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识—适应证、预处理方案及供者选择（2014 年版）. 中华血液学杂志. 2014;35(8).
2. Nakamura N, Ninomiya S, Matsumoto T, et al. Recovery of Pure Red Cell Aplasia Following Hematopoietic Stem Cell Transplantation Associated with Interleukin (IL)-6 Elevation Caused by Odontogenic Infection. Intern Med. 2018;57(21):3175-7.
3. 陈小玲，邓惠兰，鹿全意，等. 异基因造血干细胞移植后纯红细胞再生障碍性贫血 2 例并文献复习. 中国组织工程研究. 2019;23(5):761-6.
4. Sniecinski IJ, Oien L, Petz LD, et ak. Immunohematologic consequences of major ABO-mismatched bone marrow transplantation. Transplantation. 1988;45(3):530-4.
5. Bar BM, Van Dijk BA, Schattenberg A, et al. Erythrocyte repopulation after major ABO incompatible transplantation with lymphocyte-depleted bone marrow. Bone Marrow Transplant. 1995;16(6):793-9.
6. Niitsu H, Takatsu H, Miura I, et al. [Pure red cell aplasia induced by B19 parvovirus during allogeneic bone marrow transplantation]. Rinsho Ketsueki. 1990;31(9):1566-71.
7. Helbig G, Stella-Holowiecka B, Wojnar J, et al. Pure red-cell aplasia following major and bi-directional ABO-incompatible allogeneic stem-cell transplantation: recovery of donor-derived erythropoiesis after long-term treatment using different therapeutic strategies. Ann Hematol. 2007;86(9):677-83.
8. 中国老年医学学会营养与食品安全分会，中国循证医学中心，《中国循证医学杂志》 编辑委员会，等. 老年吞咽障碍患者家庭营养管理中国专家共识（2018 版）. 中国循证医学杂志. 2018;16(6):547-59.
MAT-CN-2010918-1.0-06/2020
头图来源：站酷海洛
编辑：lia
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